当归四逆汤联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎临床观察

范建波，逸 弘，崔胜宇，刘 巍

(南通市第一人民医院骨科，江苏 南通 226001)

类风湿关节炎是目前较为常见的一种自身免疫性疾病，其发病率呈上升趋势，严重影响患者的生命健康和生活质量[1-2]。目前其发病机制尚不明确，若对其控制效果不佳，将会导致比较严重的后果，如关节软骨和骨的侵蚀及关节畸形等[3-4]。目前，对于类风湿关节炎的治疗，以缓解症状、调节免疫功能为主，主要采取西医治疗，包括非甾体抗炎药、甾体抗炎药、抗风湿药以及生物制品等，但存在用药个体差异性大的缺点，且疗效不稳定，难以达到良好的治疗效果[5-6]。临床研究显示，中医药疗法对类风湿关节炎具有较好的疗效。因此，本研究采用病例对照试验，观察当归四逆汤联合甲氨喋呤治疗类风湿关节炎的疗效，现报道如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准 类风湿关节炎的诊断符合美国风湿病学会相关诊断标准[7-8]，且经关节CT或MRI等影像学检查证实。

1.2 纳入标准 符合类风湿关节炎诊断标准；年龄18～60岁；均签署知情同意书，自愿参加本次研究。

1.3 排除标准 关节软骨破坏、侵蚀者；孕妇或备孕者；伴有严重肝肾功能不全者；痛风性关节炎、关节肿瘤、关节结核、感染性疾病、糖尿病、脑血管疾病、精神疾病、造血系统疾病、精神疾病及认知功能不全者；依从性差者。

1.4 一般资料 选择2017年1月至2018年1月江苏省南通市第一人民医院骨科收治的、符合纳入标准的类风湿关节炎患者108例，其中男40例，女68例；年龄18～61岁，平均年龄(42.85±10.03)岁；平均病程(1.59±0.71)年；X线分期Ⅰ期64例，Ⅱ期44例。采用随机数字表法将所有患者分为观察组和对照组，每组54例。观察组男20例，女34例；年龄18～60岁，平均年龄(42.72±9.77)岁；平均病程(1.60±0.73)年；X线分期Ⅰ期31例，Ⅱ期23例。对照组男20例，女34例；年龄18～61岁，平均年龄(42.98±10.37)岁；平均病程(1.58±0.70)年。X线分期Ⅰ期32例，Ⅱ期22例。两组患者性别、年龄、病程、X线分期比较，差异均无统计学意义(性别：χ2=0.000，P=1.000；年龄：t=0.134，P=0.894；病程：Z=-0.120，P=0.904；X线分期：Z=-0.194，P=0.846)，具有可比性。

2 方法

2.1 治疗方法 对照组给予常规西医治疗，甲氨蝶呤片(国药准字H22022674，通化茂祥制药有限公司生产，每片2.5 mg)口服，成人每次5～10 mg，每日1次，每周1～2次。观察组在对照组疗法基础上，加用当归四逆汤[当归、桂枝(去皮)、芍药各9 g，炙甘草、通草各6 g，细辛3 g，大枣5枚]，每日1剂，水煎服，每日2次，口服。两组患者均连续用药6个月。

2.2 观察指标

2.2.1 临床疗效判定标准 按照文献[9]判定临床疗效：无晨僵，无关节压痛和肿胀，为显效；晨僵时间、压痛关节数和肿胀关节数明显降低，为进步；晨僵时间、压痛关节数和肿胀关节数降低，为有效；晨僵时间、压痛关节数和肿胀关节数未降低或增加，为无效。

2.2.2 两组患者治疗前后临床症状比较 包括晨僵时间、压痛关节数和肿胀关节数。

2.2.3 血清C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)检测 采用魏氏法检测血清ESR水平，采用免疫单扩散法检测血清CRP水平。

2.2.4 抗环瓜氨酸多肽 (cyclic citrulline polypeptide，CCP)抗体和类风湿因子(rheumatoid factor，RF)检测 采用ELISA法检测血清CCP水平，采用速率散射比浊法检测血清RF水平。

2.2.5 炎性细胞因子检测 治疗前后分别采集患者空腹静脉血4 mL，离心后分离血清，采用ELISA法检测血清白细胞介素-6(interleukin-6, IL-6)、IL-17、IL-23和IL-1β水平。

3 结果

3.1 两组患者临床疗效比较 两组患者临床疗效分布比较，差异有统计学意义(P<0.05)，结合平均秩次可以认为观察组疗效优于对照组。见表1。

表1 两组患者临床疗效比较

3.2 两组患者治疗前后临床症状比较 治疗前两组患者晨僵时间、压痛关节数和肿胀关节数比较，差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者治疗后晨僵时间、压痛关节数和肿胀关节数均较治疗前明显减少(P<0.05)，观察组较对照组减少更为明显(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后临床症状比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

3.3 两组患者治疗前后血清CRP、ESR、抗CCP抗体、RF水平比较 治疗前两组患者血清CRP、ESR、抗CCP抗体、RF水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者治疗后血清CRP、ESR、抗CCP抗体、RF水平均较治疗前明显降低(P<0.05)，观察组较对照组降低更为明显(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后CRP、ESR、抗CCP抗体、RF水平比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

3.4 两组患者治疗前后炎性细胞因子水平比较 治疗前两组患者血清IL-6、IL-17、IL-23、IL-1β水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。两组患者治疗后血清IL-6、IL-17、IL-23、IL-1β水平均较治疗前明显降低(P<0.05)，观察组较对照组降低更为明显(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗前后血清炎性细胞因子水平比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

4 讨论

类风湿关节炎是一种慢性的自身免疫性疾病，其基本病理特征是关节出现进行性破坏，累及关节滑膜、浆膜、心、肺、血管、神经等结缔组织，其发病缓慢，并伴有不同程度的疼痛，特别是在活动期伴有触痛和压痛感；受累关节出现僵硬感，特别是在晨起开始活动时；受累关节周围软组织出现肿胀；严重导致掌指关节畸形，给患者的身心健康带来严重的负面影响[10-11]。类风湿关节炎的发生、发展与炎性反应的发生具有一定的相关性。类风湿关节炎患者血清中炎性因子IL-6、IL-17、IL-23和IL-1β水平明显异常，可直观反映疾病的炎性状态，其中，IL-17对于疾病的免疫应答和关节软骨的损伤程度均具有较高的监测价值[12]。CRP与ESR是判定类风湿关节炎病情的重要依据，特别在急性炎性反应期更具有优势[13]。

目前，对类风湿关节炎的治疗，西医主要采用甲氨蝶呤进行治疗，小剂量治疗用于活动期的患者，起效慢且无法有效控制症状，而药物剂量增加后又会导致不良反应发生[14-15]。因此，本研究考察将其与中药复方联合应用，以提高治疗效果，降低不良反应。当归四逆汤具有养血散寒、温经通脉之功效，方中当归养血、和血，为君药；桂枝温通经脉，芍药益阴和营，二味相配，调和营卫为臣；细辛散表里内外之寒邪，通草入经通脉为佐；甘草、大枣温养脾气为使。该方现应用于骨科疾病的治疗中，如坐骨神经痛、风湿关节炎、腰腿足踝酸痛[16-18]。

本研究结果表明，观察组临床疗效明显优于对照组(P<0.05)，说明联合用药可明显提高临床疗效。观察组患者的晨僵时间、压痛关节数和肿胀关节数均较治疗前和对照组明显减少(P<0.05)，说明中西医结合疗法可明显改善类风湿关节炎患者的临床症状，减轻患者的关节疼痛，且效果明显优于常规西药治疗。观察组患者的CRP、ESR、抗CCP抗体、RF水平均较治疗前和对照组明显降低(P<0.05)，说明中西医结合疗法可明显改善类风湿关节炎症状。观察组患者血清IL-6、IL-17、IL-23、IL-1β水平均较治疗前和对照组明显降低(P<0.05)，说明中西医结合疗法可明显降低患者血清炎性细胞因子水平，降低炎性反应。