益生菌对Ⅱ型糖尿病血糖控制和相关炎症因子的影响分析

封东来 魏东 李芳 罗先策 梁斌 张娣

（1成都市第二人民医院内分泌代谢科 四川 成都 610021）

（2成都市第二人民医院眼科 四川 成都 610021）

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一组以血糖水平增高为特征的代谢疾病，分为1型和2型，绝大多数是2型DM（Type 2 diabetes mellitus,T2DM），是因胰岛素分泌不足和功能障碍而产生的。研究表明肠道菌群结构的改变与T2DM的发生和发展存在一定的关系，T2DM可影响肠道的微生态，而肠道菌群作为环境因素能够显著影响宿主的营养吸收，并同时调节肠道免疫反应，进而可能对宿主的病情有所影响，而某些乳酸杆菌的缺少可能与T2DM直接相关。本研究目的在于探讨补充益生菌治疗是否有助于T2DM患者的血糖控制及对相关炎症因子的影响。

1.资料和方法

1.1 一般资料

2017年6月至2018年6月共纳入符合标准的T2DM患者109例，其中益生菌组55例，对照组54例，研究过程中失访7例，共有102例患者完成本研究，其中益生菌组53例，对照组49例，两组患者平均年龄、性别、病程、腰围、BMI及入组时糖化血红蛋白比较差异无统计学意义，具有可比性。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：①年龄：≥18岁；②确诊为T2DM；③无胃肠道手术史；④无明确的恶性肿瘤病史；⑤近1月未服用抗生素、益生菌等影响肠道菌群的药物。

排除标准：①严重心肺肾肝功能异常；②依从性差。

1.3 方法

所有T2DM患者按照内分泌科专业医师制定的治疗方案治疗和监测，益生菌组患者加用双歧杆菌乳杆菌三联活菌片（金双歧，内蒙古双奇药业股份有限公司）4片/次，tid。观察期限设定为8周。

1.3 统计学方法

2.结果

2.1 干预前后血糖控制和胰岛素抵抗情况

益生菌组的FMN、GLU的情况经干预后均好于对照组，HbA1c也优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组干预前后血糖指标比较 （±s）

表1 两组干预前后血糖指标比较 （±s）

FMN：血清果糖胺（糖化血清蛋白）；HbA1c：糖化血红蛋白；GLU：空腹血糖。*vs.** FMN P=0.043、GLU P=0.041和HbA1c P=0.04，均有统计学意义。

组别 FMN（mmol/L） GLU（mmol/L） HbA1c（%）（干预后）干预前 干预后 干预前 干预后益生菌组 5.2±2.3 2.7±1.4 6.8±0.9 6.1±0.3 5.5±0.8对照组 5.4±2.4 3.8±0.6 6.7±1.3 6.3±0.6 5.9±1.7 P 0.043 0.041 0.04

2.2 干预前后炎性因子表达

益生菌组经干预后TNF-α血清浓度显著下降，而脂联素血清浓度显著高于对照组。差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组干预前后炎性因子水平比较 （±s）

表2 两组干预前后炎性因子水平比较 （±s）

组别 TNF-α（ug/L） 脂联素（mg/L）干预前 干预后 干预前 干预前益生菌组 4.23±1.67 2.19±0.97 3.26±0.89 9.12±1.15对照组 4.67±0.36 3.63±1.22 3.61±1.03 8.47±2.41 P 0.032 0.035

3.讨论

非传染性疾病（noncommunicable diseases，NCD）主要包括糖尿病、肿瘤、心血管疾病是当前世界上最主要的死亡原因，DM是当前威胁全球人类健康的最重要的NCD之一，根据国际糖尿病联盟（IDF）统计，2011年全球DM患者人数已达3.7亿，估计到2030年全球将有近5.5亿患者，2011年全球共有460万人死于DM。DM在中国快速增长已带来了沉重负担。中华医学会糖尿病学分会开展的流行病学调查显示20岁以上的人群患病率为9.7%，仅有40%获得诊断，相关的经济负担调查发现医疗花费增加2.4倍，病程≥10年的患者与＜5年之内者相比医疗费用增加了近3倍。在我国患病人群中＞90.0%为T2DM。

T2DM是一种多基因遗传因素、环境因素综合作用引起的内分泌代谢性疾病，胰岛素抵抗与胰岛β细胞功能障碍是T2DM发病的主要病理生理基础，而炎性反应因子介导的慢性非特异性低度炎性反应状态与胰岛素抵抗及β细胞功能障碍密切相关，大量研究表明炎症可引起胰岛素抵抗,低度慢性炎症在T2DM的发病可能发挥重要的作用[1]。

研究证实目前的研究认为肠道菌群和肥胖与T2DM有关[2]，肠道菌群改变通过脂多糖（LPS）与TLR作用诱导代谢性内毒素血症，进而引起的系统性炎症，与肥胖、IR和T2DM密切相关，高LPS会加速高血糖和IR的形成，增加肥胖的炎性反应程度[3]。Larsen等的研究发现T2DM患者肠道内拟杆菌门与硬壁菌门的比值、普氏拟杆菌与肠球菌的比值与血糖水平呈正相关，且β-变形菌丰度明显增加[4]。国内的一项研究采用肠道基因组测序方法（MGWAS）研究342例T2DM患者粪便发现T2DM患者肠道菌群发生了中度菌群紊乱，一些常见的产丁酸盐的细菌罗氏菌属和柔嫩梭菌群丰度下降，而各种条件致病菌、黏液素降解菌和硫酸盐还原菌增多。刘海霞等发现T2DM患者体内双歧杆菌数量明显降低，而阿卡波糖可以显著增加患者体内双歧杆菌的数量。朱慧丽等纳入118例初发T2DM患者随机分为罗格列酮和磺脲类降糖药物两组发现罗格列酮与磺脲类药物比较空腹血糖无明显差异但血清CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α水平及胰岛素抵抗指数显著低于磺脲类药物组。任晓英等也报道吡格列酮治疗T2DM患者的血清CRP、ET和IR降低。并且有研究发现，肥胖患者血浆中胆汁酸水平和构成发生明显变化，阿卡波糖可降低合成次级胆汁酸的关键限速酶（7-α/β类固醇脱氢酶）的编码基因丰度，进一步减少疏水性次级胆汁酸的生成，从而有效减轻体重；因此药物对肠道菌群的调节是治疗T2DM的一种新的潜在的方法，干预肠道菌群可能成为今后糖尿病防治领域的重要手段，也是目前的研究热点。

双歧杆菌乳杆菌三联活菌片（金双歧）主要成分为长型双歧杆菌、保加利亚乳杆菌和嗜热链球菌三种细菌，每片含长双歧杆菌活菌应不低于0.5×107/CFU。保加利亚乳杆菌和嗜热链球菌活菌均应不低于0.5×106/CFU，主要用于治疗肠道菌群失调引起的腹泻、慢性腹泻、抗生素治疗无效的腹泻及便秘，其中双歧杆菌具有维护肠道正常细菌菌群平衡、抑制病原菌的生长、控制内毒素血症的作用。本研究采用双歧杆菌乳杆菌三联活菌片作为T2DM的辅助治疗用药发现加用双歧杆菌乳杆菌三联活菌片的T2DM患者的血清果糖胺（FMN）、空腹血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）均优于未使用双歧杆菌乳杆菌三联活菌片的患者，说明双歧杆菌乳杆菌三联活菌片可以更加有效的控制T2DM的血糖水平。肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）是由巨噬细胞-单核细胞活化产生的细胞因子，在炎症反应、细胞免疫、肿瘤免疫等多种生理和病理过程中发挥关键作用，其浓度的高低与炎症活动程度相关。脂联素是脂肪细胞分泌的一种内源性生物活性多肽或蛋白质，是一种胰岛素增敏激素，能改善小鼠的IR和动脉硬化症,对人体的研究发现脂联素水平能预示T2DM和冠心病的发展，并在临床试验表现出抗糖尿病、抗动脉粥样硬化和炎症的潜力。因此本研究同时还观察了双歧杆菌乳杆菌三联活菌片对T2DM患者相关炎症因子的影响，发现加用双歧杆菌乳杆菌三联活菌片的T2DM患者的TNF-α血清浓度显著下降，而脂联素血清浓度显著升高。说明双歧杆菌乳杆菌三联活菌片通过抑制过度的慢性持续炎症达到控制T2DM患者血糖水平的目的[5]。

综上，T2DM患者使用益生菌（双歧杆菌乳杆菌三联活菌片）可以有效的控制血糖，其作用机制可能与改善慢性持续性低度炎症有关，进一步的机制及其对肠道菌群的影响有待进一步证实和研究。