心力衰竭治疗的难题之一：利尿剂抵抗

朱晓伟，王 强，黄 也，干 承

避免液体超负荷的管理是控制慢性心力衰竭(CHF)症状发作及急性心力衰竭(AHF)病情恶化的治疗基石，但在临床上，无论短期或长期使用利尿剂，均有可能出现利尿效果不佳，即利尿剂抵抗(DR)。DR可定义为给予患者大量（我国2018心衰指南中，呋塞米最大用量为160 mg/d[1]）的利尿剂治疗后，尿量或体重减轻未达预期。西班牙一心力衰竭（HF）登记研究显示，在2067例HF患者的治疗中，有21%的患者出现DR，且在功能分级、左心室射血分数值等临床指标表现更为不佳[2]。本研究综述HF患者的DR机制和策略的研究进展。

1 利尿剂抵抗的机制

1.1 患者的依从性差及利尿后代偿反应 临床患者因AHF症状好转或CHF症状不明显后，在未咨询医生情况下，擅自调整或停用口服利尿药。故再次就诊时，医生可能是直接调整用药剂量，而不是加强患者的依从性。其次，当高钠摄入、且同时服用短效利尿剂治疗时，在利尿剂剂量低于药效阈值6 h后，通过利尿排泄的钠可能会被利尿后产生的钠潴留效应所掩盖，故增加了DR的风险[3]。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）会被暂时使用利尿剂治疗所激活，升高的血管紧张素Ⅱ及醛固酮使肾脏对钠的重吸收增加，从而加重了水钠潴留。不过CHF患者本身的RAAS就处于激活状态，且大多数患者也接受RAAS拮抗剂的治疗[3]。

1.2 肾源性 长期袢利尿剂的使用会使髓袢对钠的重吸收处于长期抑制，致远曲小管的滤液中钠浓度长期处于高水平，而这种高钠的刺激使得远曲小管细胞代偿性肥大增生，最终增强了其对水钠的重吸收[4]。Rao等[5]选取美国耶鲁一护理中心128例长期使用袢利尿剂治疗的HF患者，通过测定他们的尿钠及锂排泄分数，发现只有大约35%由袢利尿剂在髓袢诱导的钠经远曲小管最终存在于尿液中，验证了远曲小管代偿性重吸收是DR的重要驱动因素，阐明了该机制所致的DR继续增加袢利尿剂量是不会改善尿钠排泄，因为袢利尿剂已最大限度地抑制髓袢钠转运，故此时加用噻嗪类利尿剂会产生更显著的尿钠排泄。Iacoviello等[6]检测250例CHF门诊患者的中心静脉压（CVP）及肾阻力指数（RRI），证实了增高的 RRI或 CVP与利尿剂增加的风险相关。肾内实质和血管异常引起的肾内血流动力学变化也可导致RRI增加；CVP升高可能伴随着高RRI，因为其显示了更高的腹腔内和肾内压，事实上肾静脉充血和高肾动脉阻力的共存反映了肾脏的低灌注状态。

1.3 药量达作用部位变少 HF患者多有纳差、腹胀、消化功能减退等胃肠道症状，系由于回心血量减少，使胃肠道壁水肿加重，因而药物吸收率降低，尤其是口服生物利用度较低的呋塞米（60%～70%）[4]。因袢利尿剂在血液中与白蛋白呈高度结合，故理论上当患者伴有低白蛋白血症或尿蛋白增多、尿毒症毒素及同时使用竞争结合蛋白的药物，都会使利尿剂未结合而被代谢及排泄，到达肾脏的剂量将减少[3]。然而，有临床研究显示，无论在门诊或住院的HF患者，其血清白蛋白及尿白蛋白水平均与利尿剂的疗效无关[7]，故仍需临床研究进一步确认。呋塞米必须由近曲小管的有机阴离子转运蛋白分泌后至其作用部位，而HF患者有肾功能下降时，常并发代谢性酸中毒，故内源性阴离子会与酸性的呋塞米竞争性结合有机阴离子转运蛋白，但碱性托拉塞米不受影响[8-9]。

1.4 其他药物的影响 非甾体抗炎药（NSAID）可通过抑制环氧化酶而减少肾脏合成前列腺素，从而收缩肾小球血管，减少肾脏的血液灌注。有文献报道于停止服用100 mg阿司匹林的患者中，可稳定HF患者血浆中儿茶酚胺水平，且利尿剂用量也显著降低[8]。部分NSAID亦为酸性，可与酸性的袢利尿剂竞争近曲小管有机酸分泌途径。长期的ACEI治疗也可能使醛固酮降低一段时间后，继续恢复或反超原有的水平，称为醛固酮逃逸现象，这也可能加重水钠潴留。

2 克服利尿剂抵抗的策略

2.1 增加剂量 在HF患者中，当袢利尿剂的药效学及药代动力学下降时，可通过增加剂量来改善DR。Felker等[10]的前瞻试验得出，大剂量利尿剂组在改善AHF患者的呼吸困难及体液负平衡方面更为显著，但患者的住院天数及60 d的生存率与常规剂量组未见差异，且72 h血肌酐（SCr）升高的风险增加。利尿剂大剂量的使用常有电解质紊乱的不良反应，甚至更频繁地出现暂时性听力损失和耳鸣[11]。

2.2 改换静脉用药 利尿剂的静脉用药有持续泵入和分多次静脉推注，已有临床研究将二者进行比较，结果显示，持续静脉微泵能使患者排出更多尿量、治疗后脑钠肽(BNP)下降显著；但多次静脉推注在减少出现SCr升高、肾小球滤过率(eGFR)降低、预防低钾血症等方面更有优势；至于预后，持续泵入组的6个月再次入院或病死率却更高，但该试验样本量较少[12]。Kuriyama等[13]对12个RCT、共923例患者进行Mate分析，得出对于不良反应（低钾、低钠血症、SCr升高和低血压）和住院天数、全因死亡率，在二者间没有差异。理论上持续静脉泵入能使血中药物维持有效浓度，可解决因药物浓度峰值的延迟或降低所导致的DR，但从上述研究可知，该途径用药也可能加重肾脏负担，故临床应根据患者临床病情变化有选择使用及适时停用。

2.3 联合其他机制的利尿剂治疗 联合不同机制的利尿剂往往可以解决某一节段肾小管功能异常所导致DR。噻嗪类及袢利尿剂可分别阻断约5%～10%和25%肾小管对滤液钠的重吸收，且对于长期应用袢利尿剂造成远曲小管细胞肥大增生所致的代偿性水钠潴留，二者联合治疗DR的疗效肯定。Moranville等[14]则对比了氯噻嗪和美托拉宗治疗出现DR的急性失代偿性心力衰竭（ADHF）的利尿改善，结果显示，二者均显著增加患者72 h内的净尿量，至于低血压及肾功能恶化副作用均不常见，但有一半的患者在治疗期间出现低钾血症或低钠血症，特别是在与袢利尿剂联合使用时。螺内酯是一种醛固酮受体拮抗药的保钾利尿剂，在与醛固酮升高相关的顽固性水肿、抗HF的心肌重构及利尿保钾治疗方面，可增加其常规治疗，但一般不推荐使用螺内酯治疗CHF患者的DR，因为治疗证据有限[15]。

我国2018 HF指南推荐托伐普坦用于常规利尿疗效不佳、高容低钠血症或伴肾功损害的HF治疗[1]。其通过阻断抗利尿激素对位于集合管V2受体的结合，从而减少集合管对滤液重吸收，该机制可以促进水的排出，而不会对钠平衡产生影响。在使用托伐普坦治疗对袢利尿剂抵抗和有肾功能损害HF患者的K-STAR研究中，对照组予增加呋塞米剂量，试验组则联合托伐普坦治疗，结果显示，治疗期间试验组的平均尿量显著高于对照组，且尿钠浓度更高，而SCr的增加明显小于对照组，故其疗效及安全性值得肯定[16]。

2.4 补充血清白蛋白 虽现有研究显示纠正血清低蛋白血症与利尿改善无明显相关[7]，但对于难治性HF兼有低白蛋白血症、全身水肿时，呋塞米联合应用人血白蛋白治疗可以提高血浆胶体渗透压，吸收更多组织间隙中的水液，且能保证了呋塞米与充足白蛋白的结合，从而提高了利尿作用。

2.5 多巴胺增加肾小球灌注 HF患者常因心肾功能下降出现血容量不足，进而导致肾脏灌注不足而引起DR，临床医生会同时给予低剂量的多巴胺持续静脉泵入治疗。Kamiya等[17]对出现DR的AHF患者予小剂量多巴胺和呋塞米治疗，发现较单用呋塞米治疗的对照组增加了每小时的尿量，且呼吸困难症状改善更为显著，SCr水平显著下降，肾功能未见恶化。

2.6 体外超滤 超滤(UF)是一种压力性半透膜，水和小分子溶质沿着压力梯度从半透膜滤过，而分子量较大的物质则被截留。其具有精确的控制液体排出和对神经激素影响更小，且体积小，便于携带及仅需要外周静脉导管的优点，提升了其在治疗HF的地位。Teo等[18]对44位出现DR的AHF亚洲患者进行回顾性研究，其中18例同意接受UF治疗，而对照组继续予利尿剂治疗，结果虽UF组的尿量中位数显著低于对照组，但UF组超滤的平均液体量为（5836±3800）ml。重要的是UF能将解除液体潴留的有效性转化为改善患者临床症状，缩短住院时间，以及减少患者90 d内急诊就诊次数和再次入院频率。较早的RAPID-CHF和UNLOAD试验同样得出，UF可显著减轻患者体重及液体的去除，安全性及耐受性好[4]。一般临床采用超滤率为200～300 ml/h即可，我国2018年HF指南推荐UF作为高容量负荷且存在DR的HF患者Ⅱa类治疗 （证据水平：B）[1]。

2.7 其他正在探索的药物辅助治疗 水钠潴留是糖皮质激素(GC)治疗的副作用之一，然而，在Liu等[19]对102例ADHF患者给予GC治疗中，试验组治疗第7 d的SCr及30 d内心血管病死率较对照组显著降低。其认为GC可通过上调肾脏中利钠肽受体A表达，从而增强心房利钠肽促进钠水的排出作用；还可通过增加前列腺素、NO和多巴胺的生成，来舒张肾血管及抑制炎症等机制[20]。左西孟旦是一种钙离子增敏剂的新型正性肌力药物，在一项ADHF伴肾功能不全治疗的研究中发现，连续24 h静脉输注左西孟旦可改善患者14 d内eGFR，且24 h尿量从（1024.8±265.2）ml增至（1898.7±481.1）ml，但与对照组比较无显著差异[21]。其对肾脏的保护机制尚未清楚，仍需后续研究考证。Rolofylline可通过阻断入球小动脉及近曲小管上的腺苷A1受体，发挥改善肾脏血流灌注，减少近曲小管对水钠的吸收，在保持GFR的同时，改善对利尿剂反应性[22]。有研究显示，在使用Rolofylline治疗的ADHF患者中，第1 d就有尿量增加，并在第2 d出现肾功能的改善。但随后REACH UP研究且显示，Rolofylline治疗的患者在肾功能改善、HF恶化主要终点事件、30 d内死亡及再入院方面并未获益[23]。

2.8 中医药辅助治疗 根据HF伴DR患者的呼吸困难、水肿等症状，可将其归属为中医学的“水肿、喘证”等范畴。现有临床以益气温阳活血利水、宣肺温阳利水等为法治疗该病证的报道，均能取得改善患者症状、增加尿量、使BNP下降的疗效，但大多为低样本量试验。中药芪苈强心胶囊在一项512例患者参与的多中心对照试验中，被证明对CHF治疗的有效性且安全[1]；在一项芪苈强心胶囊治疗CHF大鼠的实验中，发现其可下调水通道蛋白2和V2受体的表达，使大鼠在治疗后第1、4 w的尿量显著增加[24]。

3 结语

DR可出现在HF治疗的各阶段，常涉及多系统、多器官的调节改变，认识各类利尿药的代谢过程及HF的体液调节机制，有助于寻找DR的病因。上述已列出了多种的DR解决方法，但多为小样本量的前瞻试验，循证医学证据力度不强。目前新型药物治疗的试验结果仍不尽满意，还需寻找更佳适应药物的人群，进行更多的动物实验明确药理。中医学在解决DR方面仍有许多未挖掘的潜能，可从探究中药的有效成分及其作用靶点、途径入手，且需进行多中心、大样本的中药临床试验，提高治疗HF患者出现DR的可信度。