肝源性糖尿病胰岛素抵抗与谷氨酸脱羧酶抗体的相关性研究现状

李波 综述，王晓栋，陈茂林，魏嵋 审校

（西南医科大学附属中医医院肝胆病科，四川泸州 646000）

肝脏作为葡萄糖代谢的重要器官，一旦肝功受损，将严重影响正常糖代谢，出现糖耐量减退，甚至发展为糖尿病（diabetes mellitus，DM），这种继发于慢性肝实质损害发生的糖尿病称肝源性糖尿病（hepatogenous diabetes，HD）[1-3]，于1906年被Naunyn等学者提出[4]，1947年由Megyesi等命名[5]。虽然肝源性糖尿病发病率偏低，约占所有糖尿病的5%，但中国各类肝脏疾病如慢性肝炎、肝硬化发病率较高，患者数目庞大，据统计资料显示，慢性肝病患者中50%～80%存在糖耐量异常，其中35% 最终发展为糖尿病[6-9]。在肝硬化患者中，糖耐量受损的比例高达90%，10%～20%患者受到糖尿病的困扰，加重家庭经济负担[10]，而正常人群糖尿病发病率仅5%～10%[11]。随着发病率的上升，引起众多医家的关注和研究，已成为目前肝病与糖尿病交叉学科研究的重点。

1 肝源性糖尿病的诊断

世界卫生组织(WHO)、美国糖尿病协会(ADA)及《2013年糖尿病防治指南》均未将肝源性糖尿病定为一种独立的糖尿病类型，而是一种特殊情况下的糖尿病[12]，临床症状轻重不一，没有典型的“三多一少”症状[13]，极少发生酮症酸中毒[14]、视网膜病变等[15]，往往表现为纳差、黄疸、腹胀等消化系统症状，国内外尚无统一诊断标准，但国内学者提出诊断要点[16-18]：①明确肝功能损害的临床表现和实验室结果；②否认既往有糖尿病病史；③糖尿病发生前或发生同时有肝脏疾病病史；④符合WHO 糖尿病诊断标准；⑤排除原发性及继发性高血糖症等。

虽然目前尚无权威的诊疗指南，在医学界有争议，然而，肝病与糖尿病均为全身性疾病，两病并存相互影响，使病情更加复杂化。研究资料显示，长期处于高血糖状态，会加快肝细胞衰竭程度，影响生活质量，降低患者的长期生存率。肝源性糖尿病也成为影响肝病患者生存率的又一潜在危险因素，并增加发生肝癌的危险性[19]。因此，认识肝源性糖尿病的发生机制，探讨肝病与糖尿病的关系，应对肝病和糖尿病的双重威胁，指导制定合理预防措施和规范治疗，具有十分重要的临床指导意义。

2 胰岛素抵抗是肝源性糖尿病最主要的发病机制

研究发现，肝源性糖尿病既有1型糖尿病因免疫紊乱、病毒感染引起胰岛素

分泌绝对缺乏的表现，又有2型糖尿病胰岛素抵抗的特征[20]。因此，有人称它为第三型糖尿病（T3DM）。肝源性糖尿病发病机制极其复杂尚未阐明。众多学者提出胰岛素抵抗学说、肝细胞损伤学说、胰岛素分泌代谢异常学说[21]、门-腔静脉分流“逃逸”学说、胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)与生长激素(growth hormone，GH)代谢紊乱、肝炎病毒及其免疫复合物毒性作用学说等，其中，胰岛素抵抗是比较公认的发病机制中心环节[22-24]。

胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)是正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态，指正常水平的胰岛素(insulin，INS)分泌量刺激靶细胞摄取和利用葡萄糖的生理效应明显减弱，或者是靶细胞维持代谢、利用葡萄糖的正常生理效应需要超常量的INS才能发挥作用，同时伴有高胰岛素血症[25]。在机体正常代谢下，肝脏有储存、运输、代谢葡萄糖的作用，胰岛素自胰岛β 细胞分泌后，经门静脉入肝，50%～80% 胰岛素经肝脏代谢清除，当各种原因存在肝功能损伤时，肝实质细胞数目减少，肝功能减退，经肝灭活的胰岛素减少，同时因存在门体分流[26]，部分血清胰岛素未经肝脏降解而直接进入血液循环，减少肝脏对胰岛素的摄取及灭活，使血清中胰岛素含量增加，造成继发高胰岛素血症[27]；同时因肝功异常造成体内胰岛素抗体物质水平升高，如免疫复合物及生长激素、糖皮质激素、胰高血糖素等，导致外周组织如肝细胞、肌肉细胞和组织细胞等胰岛素受体减少，亲和力下降，降低胰岛素利用率，加重胰岛素抵抗[28-29]。最新研究发现，炎症状态下脂肪细胞所分泌细胞因子失衡，也参与胰岛素抵抗[30]。

因此，胰岛素抵抗不仅可引起2型糖尿病，也是引起慢性肝病患者糖耐量异常及肝源性糖尿病发病机制的中心环节，参与疾病发生、发展的整个过程。Kim等[31]研究发现显示肝源性糖尿病患者空腹血糖（fasting plasma Glucose，FPG）、餐后2 h 血糖（2-hour postprandial blood glucose，PP2h）及胰岛素抵抗指数(insulin resistance index，HOMA-IR)I显著高于其他2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者，存在胰岛素抵抗现象。李建梅等[32]研究发现，78.8%（126/160）肝硬化患者存在糖耐量减退，25.6%存在临床糖尿病，提示胰岛素抵抗参与肝源性糖尿病的发生，与Garcia研究结果一致[33]，且肝硬化患者的Child-Pugh分级与胰岛素水平呈正相关,与胰岛素敏感指数呈负相关[34]，说明胰岛素抵抗的程度随着肝硬化程度的加重而加重。

3 谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）作为胰岛素抵抗的重要检测指标，对诊断肝源性糖尿病具有指导价值

胰岛素抵抗作为肝源性糖尿病的主要发病机制，但国内外尚无标准的检测手段。1979 年研发的正常血糖胰岛素钳夹技术是目前较为公认的“金标准”，但因其费用昂贵，耗时长，不宜临床推广。1985年Mathews 以空腹胰岛素和空腹血糖为基础，进一步提出了稳态模型，1996年Haffner年创新为(FINS×FBG)/22.5，即胰岛素抵抗指数(hemeostasis model assement of insulin resistance，HOMA-IR)，作为一种敏感性较好的间接检测方法，但因在正常糖耐量者和糖尿病患者中，胰岛素检测结果相差比较大，影响胰岛素抵抗的客观评价而极少应用于肝源性糖尿病疾病的研究领域[35]。因此，客观对胰岛素抵抗进行检测、评估，对肝源性糖尿病诊治具有重要意义。

最新研究发现，谷氨酸脱羧酶(glutamicacid decarboxylase,GAD)是抑制性神经递质γ -氨基丁酸的生物关键限速酶，通过自分泌和旁分泌信号调节β 细胞合成及分泌胰岛素的功能，其抗体(GAD antibody,GADA) 主要在胰岛β 细胞表达，可引起胰岛β 细胞结构和功能异常，诱发胰岛素分泌障碍[36-37]，可能是调节胰岛素合成与分泌的自分泌信号。Beakkeskov等首次证明GAD是Ⅰ型糖尿病的自身抗原，对临床诊断I 型糖尿病及自身免疫性糖尿病具有独特价值[38-39]。最新研究发现，GADA具有出现早、持续时间长、阳性率高以及年龄跨度大等优点，具有预测胰岛功能的重要价值，是胰岛素抵抗的重要监测指标，对诊断肝源性糖尿病有重要意义[40-41]。

研究发现，肝炎病毒感染可导致机体免疫系统紊乱，使β 细胞无法分泌成熟的胰岛素，产生GADA等针对胰岛素β细胞的抗体，且GADA 作为胰岛细胞损伤的预测指标，可通过血清进行检测，并且存在一定正相关的关系，也就是说，血清中高滴度的GADA 预示着更为严重的胰岛β 细胞功能损害[42-43]。

4 结论

胰岛素抵抗是国内外比较公认的肝源性糖尿病发病机制中心环节，也是引起肝纤维化、肝硬化进展、疾病进一步恶化的相关因素。GADA作为胰岛细胞功能损伤监测的指标，存在正相关关系，可作为肝源性糖尿病诊断的重要诊断依据，从而定性、定量的对肝源性糖尿病的诊断与病情进行评估[44]。因此，进一步对肝源性糖尿病与胰岛素抵抗之间的发生机制进行分析研究，阐明GADA与胰岛素抵抗之间的相关性，寻找可能存在的肝病与糖尿病之间的危险因素，旨在制定合理、针对性的防护措施，对肝源性糖尿病的诊疗具有突破性的临床意义。