骨肉瘤的保肢治疗研究进展

李华杰 ，宗治贤 ，陈祝明 ，利春叶

1.广东医科大学，广东湛江 524001；2.深圳宝安人民医院上肢显微外科，广东深圳 518100

骨肉瘤（Osteosarcoma，OS）是儿童和青少年最常见的原发性恶性骨肿瘤，全世界每年发病率为3%～4/100万[1]。OS是一种罕见的具有与恶性间充质细胞相关的骨样生成的组织样癌，自20世纪70年代引入化疗药物以来，这些患者的预后逐渐改善，5年生存率增加至66%～82%[2]。随着手术、新辅助化疗、诊断成像和重建材料的进展，肢体保守治疗已成为OS的主要治疗策略，近年来大约80%～85%的患者愿意接受这种治疗，该文主要对近年来骨肉瘤的保肢治疗的研究进展作一综述。

1 辅助化疗研究的发展

使用包括阿霉素（ADM）、顺铂（DDP）、高剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）、异环磷酰胺（IFO）和表柔比星（EPI）在内的药物可提高OS患者的生存率。然而有研究表明，高剂量化疗也会导致毒性，包括骨髓抑制和胃肠道反应，其中HD-MTX与严重致命的毒性有关[2]。因此，需要确保疗效并同时增强化疗药物的敏感性，使用阿司匹林是该领域的新研究方向。

阿司匹林是最广泛使用的非甾体抗炎药之一。有研究表明每日服用阿司匹林可以降低患胃肠道肿瘤和转移的风险[3-4]。有大量研究报道，不同浓度的阿司匹林可以增加骨肉瘤MG-63细胞的凋亡率，而且阿司匹林在体内和体外阻断NF-κB通路后，可抑制骨肉瘤的生长、转移[5]。这证实阿司匹林在体内和体外增强了骨肉瘤的治疗效果。标准剂量的阿司匹林作为辅助治疗尚未确定，最近一项关于阿司匹林可能对多种肿瘤抑制因子有影响,具有针对多种癌症的抗肿瘤作用[6]。阿司匹林作为骨肉瘤辅助治疗的最佳剂量和临床疗效需要在未来进一步研究。

2 消融在骨肉瘤的保肢治疗应用

肿瘤消融是指使用物理或化学方法原位消除肿瘤细胞。有两种消融方法：温度消融和化学消融。温度消融包括微波、射频（RF）、激光、高强度聚焦超声消融和冷冻消融。化学消融包括无水酒精消融，冰醋酸等。目前肿瘤消融技术最常应用于肝癌的治疗。但近年来，消融已逐渐尝试应用于骨肉瘤的治疗，并且产生了良好的临床疗效。

2.1 高强度聚焦超声消融

高强度聚焦超声（HIFU）是一种用于局部实体瘤的新型非侵入性治疗方法。治疗的工作原理主要是超声能量聚焦在目标肿瘤组织中，产生的热效应和空化效应将肿瘤组织杀死，同时激活患者的抗肿瘤免疫系统[7]。有研究发现，使用HIFU有缓解疼痛和改善局部关节活动功能的作用，并且根据随访结果显示，患者的五年生存率有所提高[8]。大量研究报道对原发性恶性骨肿瘤患者进行了HIFU治疗，结果证明其治疗是可行和有效的，可作为未来保肢治疗的新技术[9]。因此，HIFU治疗四肢骨肉瘤是安全可行的，可为骨肉瘤保肢治疗提供了新的方向。

2.2 微波消融

微波消融是一种热消融，利用900～2 450 MHz的无线电波，引起水分子的剧烈振荡以产生热量，从而诱导肿瘤细胞凝固性坏死[10]。微波治疗骨肉瘤的主要顺序是：首先，在活体解剖时分离肿瘤，同时在剥离后保护肿瘤周围的正常组织，防止过度热损伤;接着，对靶肿瘤进行微波消融，刮除所有失活组织;最后，使用骨水泥、同种异体骨和人造骨等生物材料，加上强力内固定，填补缺损，重建机械支撑[11]。有使用微波消融治疗骨肉瘤的随访统计表明，患肢活动功能明显改善，5年生存率可达73.9%[11-12]。另有研究发现，微波消融治疗骨肉瘤可以用来产生特定的抗肿瘤作用，并可以增强肿瘤对放疗和化疗的敏感性[13-14]。随着微波消融治疗研究的进展，该技术的其他优点不断被发现，治疗方法将得到改进。

2.3 冷冻消融

冷冻消融的环节包括快速冷却至适当温度，缓慢解冻和重复冰融循环[15]。杀伤肿瘤的机制是：通过温度变化导致肿瘤组织内微血管缺血缺氧的改变，直接杀伤肿瘤细胞，此外，肿瘤细胞反复冻融后抗原的释放，间接导致了机体对其的免疫杀伤作用。自1969年Marcove等[16]应用冷冻消融治疗骨肿瘤以来，该技术逐渐得到改善并提高了骨肉瘤的疗效。有研究表明，应用冷冻消融联合手术治疗骨关节附近的骨肉瘤，可有效的保留患者的骨骺、关节软骨、半月板、十字韧带等自体组织，从而很好的保护了关节的完整性和连续性，提高患肢稳定性和功能性，并且在随访中观察到肿瘤得到良好的控制[15]。尽管冷冻消融具有无毒性、无放射性和强镇痛性等优点，但对近关节骨肉瘤患者保肢治疗的治疗效果仍需长期随访，消融温度、持续时间和周期仍需要进一步的临床研究。

3 骨搬运技术在骨肉瘤患者保肢手术中的应用

骨搬运技术又称外固定骨愈合延长术，它基于Ilizarov的牵引-成骨原理，涉及骨缺损的近端或远端的截骨，在外固定器的协助下将游离骨段转移至骨缺损处。在转移过程中，新的骨组织将在截骨区域生长，并且附着在骨骼上的肌肉、筋膜、血管和神经将同步生长。目前，外固定器的临床应用包括Ilizarov环外固定支架和Orthofix单臂外伸。Borzunov等人[17]对采用骨搬运技术治疗后的骨肿瘤患者进行随访，得出了令人满意的观察结果。骨搬运技术对于骨肉瘤保肢治疗将来的应用具有很大的价值空间，然而，其在临床应用中治疗周期长、易感染、易脱位等缺点仍需进一步克服。

4 3D打印技术在骨肉瘤保肢治疗中的应用

3D打印是20世纪80年代出现的重要技术，目前已广泛应用于工程设计、制造、医疗等领域。结合CT扫描和MRI成像获得精确骨肉瘤轮廓，利用3D打印技术生成指导模型，建成个性化假体及内植物，可以实现安全和准确的肿瘤切除与患肢重建。有研究证明了3D打印材料具有很好的生物相容性，也具有良好的抗压性能[18-19]。近期有研究报道，使用3D打印材料植入进行半切除术和骶骨重建手术治疗后，在为期1年的CT随访中，发现了有良好的骨融合[20]。Guo等人[21]采用自体移植物重建治疗髋臼周恶性骨肿瘤的方法，取得具有令人满意的肿瘤和功能结果以及相对较低的并发症发生率。目前研究表明，3D打印技术为骨肉瘤切除重建术的个性化治疗提供了一种新工具，并且该技术的应用可以缩短手术时间、降低辐射、减少失血。由于其广泛的适用性，高精度和成本效益，预计该技术将在未来广泛使用。

5 小结

骨肉瘤的发生发展是一个很复杂的过程，随着基础研究的进一步发展和临床应用，骨肉瘤重建材料和保肢治疗的进步显著增加了患者的生存时间和生存质量。然而也存在着许多问题，例如保肢术后肢体长度差异、植入物感染、植入物松动和断裂等。这些问题的出现加速了骨肉瘤保肢治疗手术技术的改进，加速了骨肉瘤材料重建技术、新型辅助化疗、骨搬运技术和3D打印技术等的发展。然而，新理论和新技术缺乏长期随访，其临床疗效仍有待验证。我相信，在不久的将来，这些缺点和不足可以得到改善，未来骨肉瘤保肢治疗的突破也将更加成熟，更加优化和有效。