2016—2017年同济大学附属东方医院碳青霉烯类抗菌药物用药频度与肺炎克雷伯菌耐药率的相关性分析

方 芳，马雅斌

(同济大学附属东方医院药学部，上海 200123)

肺炎克雷伯菌是临床上较为常见的革兰阴性杆菌，是医院内引起肺炎、败血症、尿道或腹腔感染的重要致病菌[1]。碳青霉烯类抗菌药物抗菌谱广、抗菌活性强，是治疗产超广谱β-内酰胺酶(extended spectrumβ-lactamase，ESBL)和AmpCβ-内酰胺酶肺炎克雷伯菌引起的严重感染最有效的药物[2]。随着该类药物在临床上的广泛应用，耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistantKlebsiellapneumoniae，CRKP)呈不断增多趋势[3-5]。2017年CHINET中国细菌耐药性监测报告显示，肺炎克雷伯菌对亚胺培南、美罗培南的耐药率分别从2005年的3.0%、2.9%升至2017年的20.9%、24.0%，升幅高达8倍[6]。随着耐药菌株的出现，临床上对感染的治疗和控制面临巨大的挑战[7]。目前，临床上使用的碳青霉烯类抗菌药物主要有亚胺培南、美罗培南和比阿培南。本研究通过考察同济大学附属东方医院(以下简称“该院”)碳青霉烯类抗菌药物用药频度(defined daily dose system，DDDs)与肺炎克雷伯菌耐药率的相关性，以期为临床合理应用抗菌药物、降低细菌对碳青霉烯类抗菌药物的耐药率提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

细菌耐药监测数据由该院检验科微生物室提供，为2016—2017年从住院患者标本中分离得到的肺炎克雷伯菌(剔除同一患者反复分离到的相同细菌)的耐药监测数据。通过医院信息系统，提取2016—2017年该院碳青霉烯类抗菌药物(亚胺培南、美罗培南和比阿培南)的使用数据。

1.2 方法

根据药物限定日剂量(defined daily dose，DDD)计算DDDs。根据2008年世界卫生组织的推荐以及《新编药物学》(17版)规定的日剂量确定DDD，文献未收载的以药品说明书规定的日剂量为准。DDDs=某药的总用量(g或mg)/该药的DDD，反映药物的使用频率[8]。计算碳青霉烯类抗菌药物各品种的DDDs，汇总碳青霉烯类抗菌药物的DDDs和抗菌药物的总DDDs，计算碳青霉烯类抗菌药物DDDs占抗菌药物总DDDs的比例。

1.3 统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件进行数据分析，根据Spearman相关法，对肺炎克雷伯菌的耐药率与碳青霉烯类抗菌药物DDDs占抗菌药物总DDDs的比例进行相关性分析，P<0.05为差异有统计学意义，两者之间存在相关性。

2 结果

2.1 各季度碳青霉烯类抗菌药物的DDDs及其占抗菌药物总DDDs的比例

2016—2017年该院各季度碳青霉烯类抗菌药物的DDDs及其占抗菌药物总DDDs的比例见表1。

2.2 各季度肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗菌药物的耐药率

2016—2017年该院各季度肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗菌药物的耐药率见表2。

表1 2016—2017年该院各季度碳青霉烯类抗菌药物的DDDs及其占抗菌药物总DDDs的比例Tab 1 DDDs of carbapenem antibiotics and its ratio to total DDDs of antibiotics in each quarter in the hospital during 2016-2017

注：“—”表示无相关数据

Note：“—”means no relevant data

表2 2016—2017年该院各季度肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗菌药物的耐药率Tab 2 Drug resistance rate of Klebsiella pneumonia to carbapenem antibiotics in each quarter in the hospital during 2016-2017

2.3 各季度耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌的变迁及临床科室分布

2017年该院各季度耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌的变迁及临床科室分布见表3。

2.4 各季度肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗菌药物的耐药率与碳青霉烯类抗菌药物DDDs占抗菌药物总DDDs比例的相关性

相关性分析结果显示，肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗菌药物的耐药率与碳青霉烯类抗菌药物DDDs占抗菌药物总DDDs比例呈正相关(r=0.756，P<0.05)，见图1。

3 讨论

碳青霉烯类抗菌药物是特殊使用级抗菌药物，因其抗菌谱广，抗菌活性强，覆盖了某些革兰阳性球菌、几乎全部革兰阴性杆菌和大多数厌氧菌，被称为是有效治疗高产ESBL和AmpC β-内酰胺酶多重耐药菌引起的严重感染的药物之一[9]，是目前我国治疗革兰阴性杆菌的最后一道防线，也是治疗多重耐药肺炎克雷伯菌的重要药物[10]。近年来，随着碳青霉烯类抗菌药物的广泛应用，CRKP检出率升高，碳青霉烯类抗菌药物的疗效减弱。肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗菌药物耐药最主要的机制在于碳青霉烯酶的产生[11-13]；且碳青霉烯酶基因大多位于质粒，CRKP可通过质粒介导引起耐药性在细菌间的水平传播[14]。这对临床治疗和防控院内感染敲响了警钟，需采取更积极、有效的应对措施。

本研究结果显示，2016—2017年8个季度中，随着亚胺培南、美罗培南及比阿培南DDDs的增加，肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗菌药物的耐药率也升高了20个百分点左右，这种现象值得高度关注，应及时采取相应措施，以遏制细菌耐药的发展。随着该院收治的住院患者和重症感染疾病患者不断增多，碳青霉烯类抗菌药物的DDDs也呈增长趋势；品种构成方面，以比阿培南、亚胺培南西司他丁钠和美罗培南为主。比阿培南对肠道和非发酵铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌的抗菌活性强于亚胺培南，具有对人肾脱氢酶稳定及血浆半衰期长的特点[15]，且价格相对较低，故其在临床上的消耗量最大，但微生物室未能提供病原菌对比阿培南的耐药率检测数据。本研究结果显示，该院分离的耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌主要来自重症加强护理病房，可能与重症加强护理病房患者常同时具备多种危险因素有关，如病情重、长期住院、机体免疫功能差、有侵袭性操作及前期使用过其他抗菌药物等，且重症加强护理病房中有较高比例的患者由其他科室转入，入科时常可能已有耐药菌感染。其次来自神经外科和急诊内科病房，上述2个科室接收的住院患者也多为长期住院、反复感染的急危重症患者。

表3 2017年该院各季度耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌的变迁及临床科室分布Tab 3 Changes and distribution of clinical departments of Carbapenems-resistant Klebsiella pneumonia in each quarter in the hospital in 2017

注：“—”表示无相关数据

Note：“—”means no relevant data

图1 2016—2017年该院各季度肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗菌药物的耐药率与碳青霉烯类抗菌药物DDDs占抗菌药物总DDDs比例的相关性Fig 1 Correlation between resistance rate of Klebsiella pneumonia to carbapenems antibiotics and and the ratio of DDDs of carbapenem antibiotics to total DDDs of antibiotics in the hospital during 2016-2017

相关性分析结果显示，碳青霉烯类抗菌药物的DDDs与肺炎克雷伯耐药率的增长呈正相关，提示应加强碳青霉烯类抗菌药物合理应用监管，药剂科、医务部、检验科和临床科室需多方协同合作，规范碳青霉烯类抗菌药物的临床使用。(1)严格掌握碳青霉烯类抗菌药物临床应用适应证。根据《抗菌药物临床应用指导原则(2015年版)》，碳青霉烯类抗菌药物的适应证为：多重耐药但对本类药物敏感的需氧革兰阴性杆菌所致严重感染；脆弱拟杆菌等厌氧菌与需氧菌混合感染的重症患者；病原菌尚未查明的严重免疫缺陷患者感染的经验治疗。同时，应注重病原学检查，做到有指征、有依据用药，不预防性用药；如需使用，须有严格的适应证；用药前留取标本，做好微生物送检、细菌培养及药物敏感试验；及时评价药物疗效。(2)加大医院感染防控力度，遏制耐碳青霉烯类抗菌药物菌株的播散；同时，加强落实碳青霉烯类抗菌药物的专档管理。(3)严格执行《抗菌药物分级管理制度》，对于敏感的肺炎克雷伯菌，尽量选用低级别的敏感药物，如β-内酰胺酶+β-内酰胺酶抑制剂复方制剂头孢哌酮舒巴坦钠、哌拉西林他唑巴坦钠及头霉素类与氨基糖苷类联合治疗。根据细菌培养和药物敏感试验结果及时调整抗菌药物，不盲目用药，不扩大甚至全覆盖用药，以更好地控制多重耐药菌株的产生、降低细菌耐药性、减少不良反应的发生和降低医疗费用。