他汀类药物对心血管疾病患者肾功能影响的系统评价

洪卫兰

(中山市人民医院药学部，广东 中山 528400)

目前，大量研究结果表明，肾功能不全是导致慢性心力衰竭患者死亡的一项独立预测因素[1]。故临床在治疗心血管疾病时，有必要保护患者的肾功能，避免心脏不良事件发生。他汀类药物为临床常用的调节血脂药，主要用于冠心病的一级和二级预防。文献报道，他汀类药物不仅可以调节血脂，还具有非调脂效应依赖的肾脏保护作用[2]。目前，对于他汀类药物的肾保护作用尚未完全确定，也缺乏大量的临床随机对照试验证实。本研究通过文献荟萃分析(Meta分析)方法，系统评价他汀类药物对心血管疾病患者肾小球滤过率(eGFR)的影响，探讨他汀类药物是否具有改善心血管疾病患者eGFR的作用，进而发挥肾功能保护作用。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

(1)研究为随机对照试验，其中观察组患者应用他汀类药物，对照组患者采用常规治疗、空白对照或安慰剂等；(2)研究对象均为心血管疾病患者；(3)研究的开展目的单一且明确，主要为单用他汀类药物对相关心血管疾病患者eGFR的影响，或他汀类药物对心血管疾病并发肾病的预防作用；(4)研究中药物的疗效均以量表的量化性质表现，且eGFR为计量资料；(5)研究的结局指标主要是治疗前后eGFR的差值；(6)研究中详细记录了药物服用情况，包括具体药物名称、用法及时间等。

1.2 文献检索策略

检索中国知网、EMBase、Medline、维普数据库及万方数据库，检索时间为2011年1月1日至2018年8月1日。中文主题词为“冠心病”“急性心肌梗死”“心血管”“他汀”和“肾小球滤过率”；英文主题词为“coronary heart disease”“acute myocardial infarction”“cardiovascular”“statin”和“Glomerular filtration rate”。

1.3 文献筛选及数据提取

2名研究者负责文献筛选，先阅读文献的标题、摘要，排除明显不符合上述标准的文献，对于可能符合标准的文献则通过阅读全文再确定是否纳入本研究；提取入选文献的相关内容及数据，主要包括各组患者的治疗措施、试验时间和治疗前后eGFR数值。如遇分歧，则进行讨论或由第三方判断解决。

1.4 方法学质量评价

根据《Cochrane系统评价员手册》中的相关标准评价纳入文献的方法学质量，主要从(1)研究中应用的随机方法正确与否，(2)研究中的隐藏分组正确与否，(3)研究有无应用盲法，(4)组间基线资料是否具有可比性，(5)文献中有无论述脱落、剔除以及失访情况等方面进行评价。其中，质量A级(低度偏倚)：至少满足上述标准中的4条；B级(中度偏倚)：能够满足上述标准中的(1)—(3)条；C级(高度偏倚)：完全不能满足上述标准。

1.5 统计学方法

应用RevMan 4.2软件进行Meta分析。先进行异质性I2检验，I2<50%表示各研究间无统计学异质性，应用固定效应模型合并分析；反之，I2>50%表述各研究间有统计学异质性，应用随机效应模型合并分析；P<0.05表示差异有统计学意义。此外，还根据心血管疾病患者服用他汀类药物的治疗时间不同作亚组分析。绘制倒漏斗图，评估发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果、纳入文献的基本特征及方法学质量评价

共检索到相关文献1 764篇，按照纳入及排除标准筛选符合本研究目的文献，最终纳入12篇[3-14]，均为中文文献，发表时间为2012—2018年，均为随机对照试验；3篇[8，10-11]质量级别为A级，5篇[4-7，14]质量级别为B级，其余4篇[3，9，12-13]质量级别为C级。纳入文献的基本特征及方法学质量评价见表1。

表1 纳入文献的基本特征及方法学质量评价Tab 1 Basic features of the included literature

2.2 Meta分析结果

异质性检验结果显示，各研究间无统计学异质性(I2=0%，P=0.46)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者治疗前后eGFR变化值明显优于对照组，差异有统计学意义(MD=0.11，95%CI=0.02～0.20，P=0.01)，见图1。亚组分析了长时间(>6个月)服用和短期(≤6个月)服用他汀类药物的研究，异质性检验结果显示，两个亚组内各研究间存在轻度异质性(I2=0%，P=0.92)，可接受，故选用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组中长时间(>6个月)服用他汀类药物患者治疗前后eGFR变化值明显优于对照组，差异有统计学意义(MD=0.12，95%CI=0.01～0.22，P=0.03)；但观察组中短期(≤6个月)服用他汀类药物患者治疗前后eGFR变化值与对照组的差异无统计学意义(MD=0.10，95%CI=-0.06～0.26，P=0.21)，见图1。

2.3 发表偏倚

本次研究纳入的12篇文献，其倒漏斗图整体呈不对称性，提示存在发表偏倚，见图2。而在亚组分析中，长时间(>6个月)服用他汀类药物研究的倒漏斗图呈不对称性，提示存在发表偏倚；但中短期(≤6个月)服用他汀类药物研究的倒漏斗图对称性较好，提示发表偏倚较低，可接受，见图2。

3 讨论

他汀类药物为临床常用的调节血脂药，主要被用于高脂血症的治疗，其能通过竞争性抑制肝细胞中羟甲基戊二酰辅酶A还原酶，降低其转化成甲基二氢戊酶的含量，进而减少总胆固醇的合成量与外周血液中低密度脂蛋白胆固醇的分布，达到调节血脂的目的。但近年来有研究发现，他汀类药物不仅具有调脂功效，还有一定的肾保护作用，可延缓患者的肾功能减退，预防终末期肾病发生[15]。张鹏等[16]的研究也指出，他汀类药物对于预防对比剂诱导的急性肾损伤具有较明显的效果。相关动物实验结果证实，他汀类药物对肾脏发挥保护作用的机制主要是其在降低机体内低密度脂蛋白含量的同时，能够抑制氧化型低密度脂蛋白和血管内皮细胞增殖，进而改善内皮细胞功能，减少肾小管间质中脂蛋白沉积[17]。此外，他汀类药物还可降低肾小球毛细血管襻内压，使肾脏血流动力学发生改变。

图1 两组患者治疗前后eGFR变化值比较的Meta分析森林图Fig 1 Meta-analysis of forest plot of comparison of the changes of eGFR before and after treatment between two groups

图2 他汀类药物对冠心病患者eGFR影响的倒漏斗图Fig 2 Inverted funnel diagram of effects of statins on eGFR in patients with coronary heart disease

本次Meta分析结果也显示，与未使用他汀类药物的对照组比较，使用他汀类药物能够显著提高心血管疾病患者治疗前后eGFR水平的差值，表明了他汀类药物可能对保护心血管疾病患者的肾功能有一定的益处。而且本研究以6个月用药时间为分水岭进行亚组分析，发现他汀类药物对心血管疾病患者的肾保护作用与用药时间有关，因为观察组中长时间(>6个月)服用他汀类药物患者治疗前后eGFR变化值明显优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；但观察组中短期(≤6个月)服用他汀类药物患者治疗前后eGFR变化值与对照组的差异无统计学意义(P>0.05)。提示随着服用时间的延长，他汀类药物的肾保护作用越强，其原因目前尚不明确，有可能与他汀类药物具有首关效应有关。

综上所述，他汀类药物对心血管疾病患者的肾功能具有一定的保护作用，且此作用在长期服用他汀类药物治疗中更为明显。为进一步明确他汀类药物对心血管疾病患者的肾保护作用，在后续研究中还需对不同他汀类药物的肾保护作用进行深入分析，设计更为严谨、标准一致的大样本随机对照试验。