IL-6受体拮抗剂治疗大动脉炎进展

梁紫轲 潘丽丽

大动脉炎(takayasu’s arteritis，TA)是指累及主动脉及其主要分支的慢性非特异性大血管炎。本病亚洲青年女性多见，其病因及发病机制尚不十分清楚。TA 的免疫学紊乱以细胞免疫为主，Th1 和Th17 轴在TA 中的作用以及白细胞介素(interleukin，IL)-12B 基因区作为 TA 易感基因的鉴定提示 IL-12 和 IL-23 参与了TA 的发病机制[1-3]。研究发现，有多种细胞因子参与 TA 的发病，其中包括正五聚蛋白(pentraxins，PTX)-3，基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)，组织金属蛋白酶抑制剂(tissue inhibitor of matrix metalloproteinses，TIMPs)，干扰素(interferon，INF)-γ，肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α，IL-6，血管细胞粘附分子(vascular cell adhesion molecule，VCAM)，细胞间粘附分子(intercellular adhesion molecule，ICAM)等[4]。其中，促炎细胞因子IL-6 在血管壁炎症和纤维化过程中均发挥关键作用，并与TA 疾病活动平行。TA 是难治性疾病，激素和免疫抑制剂治疗复发率高、不良反应多见，国际上没有公认的疗效确切的治疗方法。近年来已经有研究应用IL-6 受体拮抗剂托珠单抗(tocilizumab，TCZ)治疗 TA，并取得较为满意的疗效。本文将针对TCZ 在治疗TA 中的应用进行综述。

1.IL-6在大动脉炎发病机制中的作用

IL-6 是一种促炎细胞因子，在包括 TA 和巨细胞动脉炎(giant cell arteritis，GCA)在内的大血管炎(large vessel vasculitis，LVV)的发病过程中起重要的作用[5]。在TA 病变的主动脉组织中能检测出IL-6 mRNA 高表达，提示血管壁炎症与IL-6 分泌增加有关。IL-6 是一种功能强大的多向性细胞因子，是TA 动脉壁浸润的 T/B 淋巴细胞的分化的关键[6]，它可能通过 IL-6 受体/JAK/STAT 途径，活化 B 细胞，增强 T细胞的细胞毒性、自然杀伤细胞(nature killer cell，NKC)活性、纤维母细胞增殖能力并诱导急性期反应蛋白的合成，参与 TA 的发病[7]。同时，TA 患者 Th17 相关细胞因子表达增加，IL-6 可以刺激Th17 细胞增殖分化和加强转化生长因子β、IL-1β 的作用[8]。又有研究表明，IL-6/IL-6R 还可以分泌单核细胞趋化蛋白(monocyte chemotactic protein，MCP)-1 促进主动脉外膜成纤维细胞的表型转化，促进巨噬细胞增殖和血管壁重构[9]。不仅如此，有学者研究发现，在活动期 TA患者的血清中IL-6 浓度升高，且显著高于健康对照组。当患者处于缓解期时，IL-6 血清水平与疾病活动平行，其血清浓度与对照受试者相当，提示血清IL-6 水平与疾病活动呈正相关。此外，IL-6 水平还可预测TA 患者的影像学结果，并有助于监测疾病的进展[10]。因此测定血清 IL-6 水平有助于TA的诊断和疾病活动度的判断，同时也使IL-6 作为 TA 治疗靶点成为可能。

2.大动脉炎的治疗现状

(1)肾上腺糖皮质激素：肾上腺皮质激素(glucocorticoid，GC)是目前治疗TA 的一线药物。大剂量糖皮质激素能有效诱导病情缓解，但复发和再发很常见，需要延长糖皮质激素治疗时间，因此患医源性肾上腺皮质功能亢进、感染、消化性溃疡、骨质疏松及骨折的风险大大增加。GC 治疗不佳还体现在维持病情稳定的时间较短，Mckinon 等[11]报道了28 例接受随访的TA 患者，其中仅有8 例(29%)可长时间(≥6 个月)处于稳定期，为更好的控制病情及减少大剂量 GC 的不良反应，部分患者需联用细胞毒药物。另外，即使症状得到控制，临床上处于稳定期，潜在的血管损伤也有可能一直进展，不断累及新的血管[12]。最近研究发现，人类白细胞抗原(humam leucocyte antigen，HLA)表型与激素治疗反应相关，HLAA24-B52-DR2 阳性者易炎症进展，对激素抵抗[13]，因此临床上多需要联合一种或多种免疫抑制剂治疗。

(2)改善病情抗风湿药：改善病情抗风湿药(diseasemodifying anti-rheumatic drugs，DMARDs)如环磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)、甲氨蝶呤(Methotrexate，MTX)等被用于TA 的治疗。MTX 是多数医生治疗 TA 的首选免疫抑制剂，Perez-Esteban 等[14-15]报道 16 例 TA 患者用 MTX 联合激素治疗，81%缓解，44%在停激素或减激素前复发，重新治疗50%可以减停激素，但仍有高达30%的患者无法通过传统免疫抑制剂使病情缓解。CTX 是盐酸氮芥类的烷化剂，通过非特异性杀伤抗原敏感性B 淋巴细胞，限制其转化为免疫母细胞，从而有效控制全身炎症。但是它们并不抑制血管纤维化，根据临床研究，在接受CTX 治疗的TA 患者中，有13.3%血管壁厚度持续增加[16]。TA 患者大部分为青年女性，但长期使用免疫抑制剂可使女性卵巢功能降低、闭经、妊娠期用药可致胎儿畸形等，因此临床上亟待新型的生物制剂应用于TA 的治疗。

(3) 生物制剂：TNF-α、IL-6、IL12、IL-23 等炎症因子在TA 的发病过程中发挥重要作用，众多学者相继应用生物制剂治疗 TA，取得了较好的疗效。TNF-α 拮抗剂(TNFi)最初用于难治的传统方法治疗无效的 TA 患者的治疗，70%～90%的患者得到缓解，激素用量减少，其多与 MTX 联合，但仍有部分患者治疗后无缓解。利妥昔单抗(rituximab)是一种抗cd20 单克隆抗体，诱导 B 细胞凋亡。Pazzola 等[17]最近报告了 7 例患者(6 例难治性 TA 和1 例新诊断的TA)使用利妥昔单抗(2 次注射 1 000 mg，间隔 15 d)。有 4/7 的患者有持续的疾病活动和/或放射学进展的证据，而其余的3 例患者获得完全缓解。IL-12 和 IL-23 是参与 Th1 和 Th17 的两种关键细胞因子[18]，这两种细胞因子共享一个亚基 p40，使抗p40 单克隆抗体Ustekinumab 可同时针对IL-12 和IL-23途径，从而扰乱 Th1 和 Th17 的免疫反应[19]。据报道，3 例GC 和免疫抑制剂治疗无效的患者应用Ustekinumab 治疗后，炎症标志物得到改善，但血管病变没有被抑制，可能与治疗剂量低和持续时间短有关[20]。

3.IL-6受体拮抗剂在TA治疗中的应用

(1)IL-6 受体拮抗剂：TCZ 是一种人源性的 IL-6 受体的单克隆抗体，通过将鼠PM-1(一种针对人体IL-6 的特殊单抗)中的互补性决定区(complementarity-determining region，CDR)移植到人类免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)G 上而得到。在临床研究中，TCZ 显示出具有抑制 IL-6 信号转换、阻断其功能的作用，单剂量的TCZ 能抑制由 IL-6 引起的血清CRP 增多[21]。因此，TCZ 可能是一种改善难治性 TA 患者预后和临床症状的潜在治疗药物。

(2) IL-6 受体拮抗剂在风湿病治疗中的应用：在风湿病的治疗中，对传统 DMARDs 治疗无效的患者，TCZ 成为一种有用的治疗替代方案，可成功治疗类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)，GCA，成人斯蒂尔病、系统性硬化等疾病[22]。甲氨蝶呤被广泛应用于RA 治疗，却会导致患者血清同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)增加，而Hcy 是RA 合并冠心病的危险因素[23]，有研究表明，TCZ 在控制RA 关节病变的同时，还有额外的心血管益处，TCZ 可减少 RA 患者左心室功能障碍的进展，改善左心室结构[24]，TCZ 治疗 52 周后，RA 患者LVEF 明显增加，左心室重量减少。另外，TCZ 已被成功地用于治疗GCA 患者，无论是复发或难治性还是新诊断的疾病[25]，TCZ 治疗GCA 可显著减少GC 的使用，这一点非常重要，因为在GC 减量过程中复发很常见，但维持高剂量GC 又可导致严重不良反应[26]。TA 和GCA 在临床特点、影像学和组织学表现上有相似之处，因此TCZ 有望用于TA 治疗[27]。

(3)IL-6 受体拮抗剂托珠单抗在 TA 治疗中的应用：目前有17 项TCZ 治疗TA 的研究报道其治疗有效率达100%，78%的患者影像学表现改善，对于难治(包括 TNFi 治疗无效)的患者有效，40%可以停激素[28]。第四军医大学西京医院临床免疫科近 2年用 TCZ 治疗 13 例患者，TCZ 治疗 4 周后有症状明显改善，用药20 周后症状完全消失；治疗16-20周，动脉CTA 结果提示：部分动脉管壁增厚消失或较前变薄，管腔狭窄较前有所好转，获得影像学改善[29]。超声诊断TA 的特征性和早期表现为管壁均匀增厚，且与疾病活动相关，研究表明，TCZ 治疗后，颈总动脉(common carotid artery，CCA)和锁骨下动脉(subclavial artery，SCA)的管壁厚度均明显降低，在 TCZ 输注过程中，仅出现 1 例新发管壁增厚，但随着TCZ 的持续输注，在随访过程中，管壁厚度逐渐减少，并且随访期间无新的管腔狭窄发生[30]。另有学者采用临床和影像学评估相结合的方法，回顾性评估了连续7 例难治性TA 患者使用 TCZ 的疗效，在 14 个月的中位随访期内，4 例应用 TCZ 治疗的患者 (包括2 例对 TNFi 无应答者)获得临床应答[31]。有研究报道了1 例对多种常规免疫抑制剂和 2种 TNF-α 拮抗剂治疗均无效的TA 患者，进行连续6 个月每月输注TCZ(8 mg/kg 体质量)的治疗，疾病活动的临床指数、炎症标志物和18f-脱氧葡萄糖正电子发射/计算机断层扫描结果正常化，而泼尼松剂量可以逐渐减少，因此TCZ 有望用于难治性 TA 患者的治疗[11]。Paul 等[32]总结了105 例 TA患者(中位年龄28 岁) 应用TCZ 治疗，多为难治性病例(76例，72%)，治疗持续时间中位数为 12 个月。有 90 例(85.7%)患者在 3 个月内出现初次临床反应，43/66 例(65.2%) 有放射学改善。75/83 例 (90.4%) 患者 GC 剂量减少。有学者对CTX 和 TCZ 治疗活动期 TA 的有效性和安全性进行了比较，治疗前所有患者均伴有CRP、血清淀粉样蛋白 A (serum amyloid A，SAA)、IL-6 和 PTX3 升高，在这些患者中也观察到 MMP-TIMP 系统的失衡，其中 IL-6 和MMP-9 水平分别与血管影像学强化评分和狭窄评分相关；治疗后6 个月，两组患者的临床表现均得到改善，GC 用量减少，且无严重不良反应。尽管两组的血管狭窄、厚度和增强评分均无显著改善，但与 CTX 组相比，TCZ 组的 ESR、CRP水平降低程度更大，MMP-9 水平显著降低。通过抑制 IL-6，TCZ 在减轻血管炎症和重塑方面可能比 CTX 更有效[16]。

TCZ 治疗TA 最常见的不良反应是感染和肝损伤，但大多数是轻微的，有时会发生一过性中性粒细胞减少，严重不良反应的发生率很低[33]。有研究报道，应用 TCZ 治疗46 例TA 患者，在随访时发现5 例(11%)不良反应，其中有2 例无症状的白细胞减少，1 例输液反应，1 例牙脓肿和 1 例肿瘤(乳腺癌)[34]。我国一项 TCZ 治疗 TA 研究中，未发现患者粒细胞减少和肝酶异常，仅1 例患者在接受TCZ 治疗时被诊断为泌尿系感染，经抗生素治疗后缓解[33]。另外有病例报告显示，3 例白人青年女性接受 TCZ 治疗期间出现复发，并且通过高分辨率对比增强超声检测到CCA 和腋动脉活动性血管炎病变[35]。

4.总结与展望

TA 是一种自身免疫性疾病，亚洲青年女性多发，病变特点为主动脉及其一级分支的管壁增厚导致管腔狭窄或闭塞，影响重要脏器血供。IL-6 是参与其发病的重要细胞因子。在治疗中，糖皮质激素和免疫抑制剂等有很大的局限性。与传统药物相比，IL-6 受体拮抗剂 TCZ 可快速降低炎症指标，抑制病情活动，对肝肾功能影响小，且对血管内皮具有保护作用。总之，TCZ 有望成为治疗多发性大动脉炎的理想药物，但在未来的研究中，仍需要进行大规模的随机临床试验来进一步证实 IL-6 受体拮抗剂在 TA 治疗中的疗效和安全性。