异地救援粪菌移植治疗腺垂体功能减退合并重症伪膜性肠炎1例

李夏薇,张发明,李龙钦,陈曦,王华秀,蔡明毅,黄邦宏,黄惠文

伪膜性肠炎(Pseudomembranous enteritis,PME)是一种主要发生在结肠，亦可累及小肠的急性黏膜坏死、纤维素渗出性炎症。本病好发于长期暴露于光谱抗菌药物，尤其是克林霉素、氟喹诺酮类和第三代头孢菌素患者，具有严重基础疾病患者，老年人，使用免疫抑制剂或免疫低下以及长期使用之质子泵抑制剂等患者容易发生PME[1]。伪膜性肠炎的常规治疗为甲硝唑或口服万古霉素，但容易复发。近年来对于粪菌移植(Fecal microbiota transplantation,FMT)治疗复发性和难治性伪膜性肠炎得到越来越多的关注。粪菌移植是将健康人粪便中的功能菌群移植至患者肠道内，通过重建新的肠道菌群治疗疾病[2]。现报道1例异地救援粪菌成功移植抢救1例腺垂体功能减退合并重症伪膜性肠炎的成功病例。

1 病例资料

患者，女，41岁，以“腹泻半月余”为主诉于2017年11月10日转诊我院消化内科住院。半月余前无明显诱因出现腹泻，每日排4 ～ 5次黄色糊状便，含黏液，无含脓血便，伴腹胀、腹痛，于当地诊所予“头孢类抗生素”抗感染治疗5 d，但腹泻无明显缓解，腹胀、腹痛较前加重，精神萎靡，伴乏力、纳差明显。

1.1 入院查体

T 38.6 ℃，P 112次/min，R 21次/min，Bp 88/54 mmHg；神志萎靡，表情淡漠，皮肤黏膜干燥，贫血貌，双下肺呼吸音稍低，未闻及干湿性啰音，腹部稍膨隆，全腹压痛、反跳痛，肝脾肋下未及，肠鸣音1 ～ 2次/min。

1.2 辅助检查

血常规：WBC 36.25×109/L、N 92.3%、Hb 84 g/L、PLT 357×109/L。生化全套：白蛋白26.8 g/L、肌酐106.5μmol/L。胰炎指标未见异常。凝血八项：PT 15.2 s、FIB 3.82 g/L、PTA 52.7%。降钙素原1.61 ng/mL，CRP 150 mg/L。粪常规+OB：隐血(+)、白细胞0～3。尿常规：葡萄糖(+++)、白细胞184/μL、上皮细胞46.1/μL、细菌495.9/μL。全腹CT：①直肠、结肠管壁弥漫性增厚、肿胀伴肠周脂肪间隙浑浊；②腹水、腹膜炎改变；③两侧胸腔积液，伴左肺下叶部分膨胀不全。

1.3 诊治经过

入院后予禁食、头孢曲松钠+奥硝唑抗感染、益生菌调节肠道菌群、纠正低蛋白血症等治疗。患者仍有发热，伴腹胀、腹痛。入院第2天，患者出现血压进一步下降，考虑感染性休克可能，予美罗培南加强抗感染、多巴胺升压治疗。结合患者外院有使用头孢类抗生素史，且入院时白细胞明显升高、低蛋白血症，全腹CT提示直肠、结肠管壁弥漫性增厚、肿胀，伴胸腔、腹腔积液，临床上考虑伪膜性肠炎不能排除，故同时予甲硝唑口服治疗，患者仍有腹泻。在多巴胺维持下，清洁灌肠后完善左半结肠肠镜检查，肠镜提示伪膜性肠炎，暂停美罗培南，并继续甲硝唑口服治疗，患者无再发热，但仍有腹泻，低血压状态无明显改善。考虑甲硝唑口服治疗效果欠佳，于入院第10天取得我院特殊治疗审批，并与患者及家属沟通，取得家属同意后行FMT治疗。粪菌来源：中华粪菌库的冻存制品，经干冰保存冷冻快速运输从南京医科大学附属第二医院送达本院。术前空腹，给予奥美拉唑静脉给入后，经胃镜置管至十二指肠水平段，注入复温至30 ℃的粪菌150 mL。注入粪菌后患者腹泻减少至1～2次/d，一般情况明显好转，但血压仍不稳定。详细追问病史，患者平素长期表情淡漠，皮肤干燥，不喜运动，平素食欲量少，有贫血病史，患者于20余年前有产后大出血病史，出血后出现停经。详细查体发现阴毛、腋毛稀疏，乳晕色泽淡然，考虑合并腺垂体功能减退，予完善性激素全套、甲状腺功能、皮质醇、ACTH、生长抑素等检查。性激素全套：雌二醇75.24 pmol/L(卵泡期46～607、排卵期315～1828、黄体期161～774、绝经期<18.4～201、妊娠前三个月789～15781)、卵泡刺激素5.4 pmol/L(卵泡期3.5～12.5、排卵期4.7～21.5、黄体期1.7～7.7、绝经期25.8～34.8)、黄体生成素1.2 pmol/L(卵泡期2.4～12.6、排卵期14～95.6、黄体期1.0～11.4、绝经期7.7～58.5)、泌乳素9.1 mIU/L(127～637)、孕酮0.45 nmol/L(卵泡期0.6～4.7、排卵期2.41～9.4、黄体期5.4～8.6、绝经期0.3～2.5)；甲状腺三项：TSH 1.52 μIU/mL(0.27～4.2)、FT3 3.51 pmol/L(3.1～6.8)、FT4 2.22 pmol/L(12～22)；ACTH 3.1 pmol/L(1.6～13.9)；皮质醇：(上午)485.4 nmol/L、(下午)738.4 nmol/L(上午145.4～619.4，下午94.9～462.4)。予内分泌科等多学科会诊考虑合并腺垂体功能减退，加用左甲状腺素片替代治疗。FMT治疗后第11天，患者再次出现发热，仍有轻度腹泻，每日2～3次糊状便，伴咳嗽，咳少量白色稀痰，复查血常规示白细胞再次升高，肺部CT示双侧胸腔积液伴双肺炎症，考虑合并肺部感染可能，因患者存在腺垂体功能减退基础病史，综合考虑后，予加用头孢曲松钠抗感染治疗。加用抗生素治疗后第4天，患者再次出现排膜状物样黏液便，诊断伪膜性肠炎复发。由于本次FMT治疗是我院首例，在操作流程及疗效评估上缺乏一定的经验累积，故与南京医科大学附属第二医院张发明教授团队多次沟通及商讨患者病情，结合内分泌科会诊意见，予加用小剂量强的松替代治疗的基础上，再次行FMT治疗。第二次FMT治疗第3天，发热消失，腹胀明显好转，腹痛消失，大便黄染，血压稳定。逐渐恢复饮食后出院。出院后1个月随访，无异常症状，实验室检查未见明显异常，体重增加6 kg；出院后4个月随访复查肠镜未见明显异常。

2 讨论

难辨梭状芽孢杆菌(CD)是一种厌氧革兰阳性产毒菌，是PME的病原菌，能感染结肠，导致患者出现腹泻、爆发型肠炎甚至死亡[3]。PME多发生于应用光谱抗生素的老年患者及免疫功能低下者。近年来，随着抗菌药物的广泛使用以及人口的老龄化，难辨梭状芽孢杆菌感染(CDI)的发病率及严重程度在全球范围内呈上升趋势[4]。该病病情重，治疗不及时病死率高。PME的一线治疗方案为口服甲硝唑或万古霉素10～14 d。然而，由于CD多重耐药性的出现，标准化的抗菌药物治疗往往易出现复发。自2000年以来，甲硝唑治疗失败率从2.5%增加到18%[5]。对于重度PME及复发性PME，首选万古霉素，但万古霉素抑制艰难梭菌生长的同时，也抑制了一些提供定植抗力的正常肠道菌群生长，造成肠道菌群紊乱，促使CD发育，导致CDI复发[6]。因此，近年来出现了很多非抗生素治疗，如：静脉注射免疫球蛋白、疫苗和粪菌抑制等。然而，除FMT外，大多数非抗生素治疗效果缺乏有力证据。FMT因为其治疗CDI治愈率超过90%，已经成为治疗CDI的指南推荐方案[7]。2018年，新英格兰医学杂志报道FMT用于初发CDI的治疗优于抗生素治疗[8]。2013年van Nood等[9]通过随机对照试验证明，81%的CDI患者经鼻十二指肠管进行FMT后症状得到缓解，且整体的治疗效果明显优于临床应用万古霉素的治疗。本例患者虽然病情危重，诊断重症伪膜性肠炎，但同时存在腺垂体功能减退及多部位感染。考虑本科室内镜操作水平，选择经内镜置管向十二指肠远端注入菌液，操作过程中和术后均无特殊不良反应，并在第一次和第二次发生伪膜性肠炎时都取得成功。必要时可以选择灌肠、肠镜下给入或鼻空肠管给入途径。最新报道，还可以选择实施经内镜快速植入鼻空肠植管新技术(mid-gut transendoscopic enteral tubing)，能节约操作时间，减少内镜风险[10]。

由于我院是一所县级医院，由于医院条件及医疗资源的限制，我院并不具备FMT建设实验室，如果该患者选择转诊，可预知的医疗风险和成本都很高，故本次救治选择中华粪菌库的紧急救援计划。中华粪菌库紧急救援计划是用FMT治疗难辨梭菌感染的非营利性中心平台，是由南京医科大学第二附属医院消化医学中心和第四军医大学西京消化病医院联合发起，以规范的FMT体系保障安全、质量控制和疗效，该体系的核心内容包括：粪菌采集、智能化分离纯化、科学存储、质量控制、信息管理、快捷异地派送、合理移植途径等，治疗对象为全国所有医院满足FMT治疗适应症的可转诊或不可转诊的住院患者[11]。本例报道，有助于提高广大医师对FMT用于救治严重感染的认知程度，以便更多的患者受益于FMT。