表观遗传学前沿述评

编译 李升伟

表观遗传学是细胞调控基因表达的众多方式之一，它研究基因在不改变其遗传密码或DNA序列的情况下开启或关闭的机制。表观遗传学帮助科学家更好地理解复杂多样的生物过程，如细胞分化、基因组印记和X染色体失活，并通过两个机制过程进行操作：组蛋白修饰(如甲基化、乙酰化、泛素化和磷酸化)以及胞嘧啶碱基对的直接甲基化。

作为表观遗传学评估和干预的两种新方法，APOBEC偶联表观遗传测序（ACE-seq）和CRISPR具有显著增强表观遗传学研究及其临床应用的潜力。

2018年10月发表在《自然·生物技术》上的一篇文章中提到，ACE-seq是一种不含亚硫酸氢盐的方法，用于低DNA输入并且不损伤DNA的情况下，以单碱基分辨率对5-羟甲基胞嘧啶进行定位。用亚硫酸氢盐处理DNA后进行PCR扩增是目前检测甲基化胞嘧啶的黄金标准表观遗传学分析方法，但在极端pH和高温下，该方法会破坏样本。另一方面，ACE-seq使用的是AID/APOBEC酶家族的一个成员，它能催化单链DNA中从胞嘧啶到尿嘧啶的脱氨作用，对5-羟甲基胞嘧啶的脱氨作用具有很高的活性和特定的能力。在酶处理后对样品进行测序，用户可以通过扫描尿嘧啶来从胞嘧啶和5-甲基胞嘧啶中区分出5-羟甲基胞嘧啶。

与亚硫酸氢盐相比，ACE-seq具有许多优点，可以在不降解样品的情况下达到与亚硫酸氢盐相同的效果。ACE-seq能够更好地识别常见的和不常见的表观遗传学修饰，并有助于对整个基因组进行测序。

2017年，美国加州索尔克生物研究所的科学家报告了一种基于CRISPR-Cas9的系统，可以通过调节组蛋白修饰而不是编辑DNA序列来激活体内的靶基因。他们的系统成功地改善了糖尿病和肌营养不良小鼠模型的疾病症状。在本文发表之前，大多数改变表观遗传过程的方法都依赖于广泛添加或移除组蛋白修饰的药物，这些药物可能会影响脱靶基因并产生严重的副作用。其他小组也在使用改良的CRISPR-Cas9复合物，通过在核小体水平诱导甲基化或乙酰化来重写组蛋白标记。

利用ACE-seq和CRISPR-Cas9技术，科学家将有更好的工具来探索与表观遗传学相关的基本问题。在整体层面，这些方法可以帮助我们更好地确定一个特定的表观遗传标记是导致基因表达的变化，还是仅仅与遗传活性的变化相关，以及表观遗传标记是相互协同作用还是在上位性地协同作用。更具体地说，这些技术可以解决许多未解决的问题。首先，在什么条件下表观遗传学变化会影响基因调控的其他机制，如转录因子、基因-基因相互作用和能够阻断转录的非编码RNAs？第二，在什么条件下表观遗传学变化会传给后代？第三，特定环境因素针对一个或几个基因产生改变表型结果的精确机制是什么？第四，是什么决定了环境触发表观遗传学靶向的细胞类型或组织？最后，在什么情况下表观遗传模式会被生活方式或药物改变所逆转？检查所有这些问题将使医生更好地理解如何将表观遗传学信息纳入医疗诊断和治疗方案。

表观遗传学的研究在医学上已经有许多直接的应用，包括：癌症化疗；分析自然获得的胚胎与试管授精的健康状况；肿瘤诊断；神经系统疾病的发作，如阿尔茨海默病。通过表观遗传协议可以治疗的疾病范围也许可以解释为什么像“哥谭疗法”这样的公司已经启动了数百万美元的药物发现项目，重点是发现表观遗传学调节药物。一些公司（如“表观基因组学公司”）和研究中心评估从癌症患者血液中提取的无细胞DNA中的表观遗传学特征，以确定肿瘤的组织来源。

如果利用这些新技术的表观遗传学研究能够成功地为疾病预防、诊断和治疗提供一些线索，那么该研究就可以扩展到与人类行为和情绪相关的表观遗传学研究。攻击性、暴力、性偏好、冒险、快乐、抑郁，甚至灵性都可能受到基因调控的影响，包括表观遗传学，其机制尚不精细明确。也有很多证据表明，饮食、睡眠、锻炼和压力控制着基因表达，但在这方面，其行为方式也需要探索。

结合这些新的表观遗传学技术，在检测控制基因表达的多种生物学因素时，将更好地阐明环境因素和生活方式是否或如何改变我们通常认为的DNA命运。

资料来源 The Scientist