肠道微生态与大肠癌

2019-02-20 06:52:45刘思德陈烨秘文婷
现代消化及介入诊疗 2019年1期
关键词:丁酸大肠癌双歧

刘思德,陈烨,秘文婷

人体肠道内栖息约1 000种以上的细菌,其总数接近于1013~1014CFU,被誉为人类的“第二指纹”及“第二基因组”[1],在正常情况下,肠道菌群与宿主、外界环境间处于相对平衡状态,此时肠道菌群结构、种类、数量保持相对稳定;当遇到饮食、抗菌药物、心理压力等应激情况时,肠道菌群失调导致潜在的有害物种大量繁殖,产生硫化氢、乙醛、酚类等有毒的代谢产物,诱导肠黏膜炎症或直接导致DNA 损伤,从而促进一系列疾病的发生[2]。

我国近年来大肠癌的发病率逐年升高,2015年新发病例数37.63万,死亡病例19.10万[3],大肠癌年增长速度为8%,是世界平均水平的2倍。近年来研究显示,作为肠道内环境重要参与者的肠道微生物可能与大肠癌的发生发展存在一定的联系,其具体机制包括:增加肠壁通透性,促使细胞因子和趋化因子释放,影响细胞内信号转导通路从而促进肿瘤的发生、发展;此外,肠道微生物产生的多种具有代谢活性的酶类可将前致癌物转化为致癌物等[4-5]。本文将结合肠道微生态与大肠癌相关性研究共识意见对肠道微生态在大肠癌发生发展中的作用进行概述。

1 大肠癌患者肠道微生态的变化

随着人们生活水平的提高,我国的大肠癌发病率逐年升高,且逐渐呈“年轻化”趋势。明确哪些菌群与大肠癌相关,并且了解其生长趋势是首先需要解决的问题。健康人肠道内菌群以厌氧菌为主,各种菌群处于平衡状态。肠道菌群失调会导致菌群种类、数量的改变。目前已有不少研究显示,大肠癌患者的癌组织或粪便中的菌群在数量及种类方面均有很大的改变。具体来说,大肠癌患者粪便菌群中的罗氏菌、双歧杆菌、乳酸杆菌和产丁酸盐菌种所占比例显著降低,而大肠埃希菌、乳球菌、具核梭杆菌和脆弱拟杆菌所占比例显著增加。

1.1 促进大肠癌发生发展的共生菌

其中已有多项研究表明具核梭杆菌与大肠癌的发生发展密切相关,与健康对照者相比,大肠癌患者肿瘤组织和粪便样本中的具核梭杆菌丰度均有明显增高[6]。在一项对1 069例大肠癌患者癌组织的具核梭杆菌DNA进行检测的研究中发现,与具核梭杆菌阴性的患者相比,具核梭杆菌低丰度和高丰度患者的大肠癌相关性死亡风险分别为1.25和1.58,具有显著性差异[7],提示了具核梭杆菌DNA的含量与大肠癌生存期相关。Rubinstein等探究了具核梭杆菌促进大肠癌发展的潜在机制,发现大肠癌患者病变组织中的fadA基因表达水平高于正常人群的大肠组织,表明具核梭杆菌产生的促炎性微环境能促进大肠癌的进展[8]。此外,也有研究表明,产肠毒素脆弱拟杆菌可通过对结肠上皮细胞产生基因毒性参与大肠癌的发生。于君教授团队通过两项大规模研究,对128例大肠癌患者粪便和259例大肠癌患者黏膜的微生物群宏基因组进行分析,证实了肠道微生态失调与大肠癌密切相关,并发现厌氧消化链球菌在大肠癌患者粪便及黏膜中表达水平明显升高[9]。

1.2 抑制大肠癌发生发展的共生菌

短链脂肪酸( short chain fatty acid,SCFA) 是膳食纤维的主要微生物代谢产物之一,包括丁酸盐、乙酸盐和丙酸盐等。多项研究发现,丁酸盐在动物模型中能够诱导大肠癌细胞的凋亡及细胞周期的停止。除此之外,丁酸盐还可降低肠上皮细胞的DNA氧化损伤,降低有促癌活性的酶的作用,从而保护肠壁,抑制肿瘤的生长和繁殖。因此,产丁酸盐细菌被认为对大肠癌的发生发展有保护作用。在人体肠道内梭菌中的柔嫩梭菌属和真杆菌属是产生丁酸盐的主要细菌。

双歧杆菌是肠道中数量最多的有益菌,有研究者发现,在小鼠中,双歧杆菌与抗肿瘤效果有关:单独口服双歧杆菌就能达到相当于使用PD-L1抑制剂的肿瘤控制效果,联合双歧杆菌及PD-L1抑制剂治疗则几乎完全抑制肿瘤生长。其机制可能是功能增强的树突状细胞提高了CD8+T细胞的启动以及在肿瘤微环境的聚集从而介导了上述作用[10]。

2 微生态制剂在大肠癌治疗领域的应用

微生态制剂是目前肠道疾病治疗的研究热点,可通过补充机体益生菌或刺激益生菌的活性,维持肠道菌群的稳定。目前已有研究表明,快速恢复肠道菌群平衡有利于大肠癌患者的术后康复。在一项对60 例Ⅲ期直肠癌患者的分组研究中,通过对术后首次排气、排便时间、体质量、血浆白蛋白、血清IgA等指标进行观察,发现Ⅲ期直肠癌患者术后服用益生菌制剂可以促进肠道功能恢复、改善营养状况、提高机体免疫力,从而缩短术后恢复时间[11]。此外,应用微生态制剂进行肠道准备有助于增加大肠癌术后患者的肠道益生菌,控制致病菌。

在大肠癌的辅助治疗方面,已有研究表明肠道菌群与大肠癌的化疗敏感性密切相关。肠道菌群可以通过激活介导免疫作用,影响环磷酰胺及铂类等化疗药物的抗肿瘤活性,并通过诱导免疫源癌细胞死亡控制肿瘤生长[12]。此外,房静远团队发现了具核梭杆菌导致结直肠癌细胞化学治疗抵抗的分子机制,是通过TLR4和MYD88通路,选择性下调miRNA-18a和miRNA-4802的表达,继而激活自噬,最终产生结直肠癌细胞对奥沙利铂和5-氟尿嘧啶的耐药。该研究从细胞模型、动物实验及临床人群队列等多个层次,首次揭示具核梭杆菌对大肠癌化疗敏感性的影响[13-14]。

在大肠癌的免疫治疗方面,研究显示,在小鼠和人群中,T细胞对于多形拟杆菌或脆弱拟杆菌的响应同CTLA-4抑制剂的抗癌效率有关。用抗生素处理过的小鼠或无菌鼠体内的肿瘤对CTLA-4抑制剂无应答,而填喂脆弱拟杆菌、使用多糖免疫或移植特异性T细胞后,肿瘤对CTLA-4抑制剂恢复应答[15]。说明脆弱拟杆菌在CTLA-4抑制剂疗法中有免疫刺激作用。这也对肠道菌群在大肠癌免疫疗法中的作用提出新的探索方向。

总体来说,肠道微生态在大肠癌发生、发展过程中的具体作用及机制仍有待进一步探索,明确肠道菌群的参与过程对大肠癌的早期诊断、治疗及预后意义重大。微生态制剂的应用为大肠癌的辅助治疗带来新思路与新希望,但其长期效果及安全性仍有待进一步探索。

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