卡博替尼治疗相关不良事件研究进展

胡帮芹，余娴

（1.重庆医科大学附属第二医院药学部，重庆 400010；2.重庆医科大学附属第二医院I期临床试验研究室，重庆 400010）

卡博替尼是一种口服、小分子、多靶点酪氨酸酶抑制剂，有片剂（cabometyx）和胶囊（cometriq）两种剂型，属广谱抗肿瘤靶向药物。目前，美国食品药品管理局（FDA）已经批准卡博替尼适应证包括甲状腺髓样癌、晚期肾细胞癌一线治疗、已接受索拉菲尼治疗的晚期肝癌。此外，卡博替尼在非小细胞肺癌、前列腺癌等其他多种实体瘤中也显示了较好的疗效。与卡博替尼治疗相关的常见不良反应（≥25%）包括腹泻、疲劳、食欲下降、高血压、手足皮肤反应、体质量减轻、呕吐、味觉障碍和口腔炎等[1,2]。此外，FDA对与卡博替尼治疗相关出血、胃肠穿孔和瘘管形成、血栓事件、高血压、腹泻、手足皮肤反应、可逆性脑后部白质病变综合征、胚胎毒性等不良事件作出了特别警示[3]。本文对卡博替尼治疗相关不良事件的临床研究进行了分析，特别关注心血管不良事件，为安全应用卡博替尼提供决策参考。

1 心血管不良事件

1.1 高血压 Zhang等[3]的meta分析发现卡博替尼用药与癌症患者高血压发生风险密切相关，为对照组的5.48倍，且卡博替尼诱导高血压发生率明显高于其他血管内皮生长因子受体-酪氨酸酶抑制剂如索拉菲尼、舒尼替尼和帕唑帕尼。卡博替尼通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR），使血管内皮生长因子不能作用于血管内皮细胞的VEGFR-2，从而不能发挥血管舒张和降压作用，而产生高血压。众所周知，高血压是心血管事件的独立危险因素，2012年，Larochelle[4]就血管内皮生长因子抑制剂相关心血管事件给出了以下几点建议：①用药前对心血管疾病和潜在并发症进行综合风险评估；②在治疗第1个周期密切监测血压；③积极管理高血压，防治并发症。Cometriq说明书建议若出现恶性高血压、高血压危象或经积极治疗仍无法控制的高血压时，则应永久停止使用卡博替尼治疗。

1.2 出血和贫血 研究[1]报道卡博替尼（口服，140 mg/d）用于甲状腺髓样癌治疗时，其出血总体发生率为25.2%，严重出血（3级和4级）发生率为3.3%。当口服卡博替尼60 mg/d用于治疗肾细胞癌和激素疗法耐药的转移前列腺癌，贫血事件总体发生率分别为18.4%和30.5%，严重贫血（3级和4级）发生率为5.7%和15.6%。卡博替尼血液毒性与其药理作用息息相关。Cabometyx说明书建议卡博替尼应禁用于有近期严重出血史的患者。且对于严重出血事件，应永久停止使用卡博替尼治疗。

1.3 血栓栓塞事件 最近的一项关于卡博替尼的II期随机中断试验研究[5]，共纳入526个患者，实验组给予卡博替尼口服100 mg/d，结果发现，48.7%的患者因出现不良事件而减量，最常见的3级-4级不良事件为疲劳、腹泻、高血压、手足皮肤反应，其中29例（5.5%）患者出现肺栓塞事件。血栓形成原因主要是静脉壁损伤、血流缓慢和血液高凝状态，卡博替尼引起血栓形成机制尚不明确，推测与抑制VEGF通路有关，该类药物是否需给予预防性抗凝治疗目前还有待研究。FDA建议对有心肌梗塞、脑梗塞及其他严重动脉血栓栓塞事件的患者需中断卡博替尼治疗。

2 其他不良事件

2.1 腹泻 腹泻不仅在传统细胞毒化疗药物治疗时常见，而且在新型靶向药物治疗中发生率也较高。与卡博替尼治疗相关腹泻总体发生率约在51.8%-75.2%，严重程度在3级和4级的发生率为7.3%-15.9%[1]。关于腹泻不良事件的防治措施包括：应密切监测患者脱水的症状和体征，鼓励患者每日保持适当液体摄入量。用卡博替尼治疗后，首次腹泻发生时，应积极给予止泻药如洛哌丁胺等；在难治性病例中，奥曲肽可评估其风险获益比后使用；若需中断治疗，则应在症状达到1级后再重新启动治疗。

2.2 手足皮肤反应 手足皮肤反应（HFSR）是一种皮肤毒性，特征表现为手和（或）足出现感觉异常、皮肤肿胀或红斑，疼痛等。Belum[6]的Meta分析报道了在卡博替尼治疗的癌症患者中，HFSR不良事件总体发病率为35.3%（95%CI:27.9%-43.6%），其中，严重程度为3级的发病率为9.5%（95%CI:7.6%-11.7%）。与对照组相比，卡博替尼组所有级HFSR发生风险为其27.3（95%CI:6.9-108.3,P＜0.001）倍，严重程度为3级的风险是其28.1（95%CI:1.7-457,P＜0.02）倍。亚组分析结果显示在甲状腺髓样癌和肝癌中HFSR的发生率最高。该研究还发现HFSR的发生风险可能与卡博替尼用药剂量呈正相关。导致HFSR发生的原因是多方面的，可能与其抑制血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、干细胞生长因子受体（c-Kit）相关。因PDGFR和c-Kit在手掌和脚底高表达，用药后被抑制，使新生血管形成被破坏，局部受压（行走、洗手等）后加重皮肤炎症。FDA建议卡博替尼治疗后若出现HSFR应立即中断治疗，直到症状缓解至1级。预防措施主要包括：①全身检查，寻找手掌和脚底过度角化区域，去除老茧；②使用含有去角质成分（如乳酸铵、尿素）的保湿霜，穿厚棉质手套和袜子；③用热水清洁局部皮肤，避免压力式剧烈运动。

3 结语

药物不良反应影响患者生活质量，增加经济负担，可能导致药物剂量降低或治疗中断，从而影响患者疾病转归。如本文所述卡博替尼之类的新型靶向药物价格往往较昂贵，在其临床应用时更应特别关注其不良反应，积极应对。