1 例替格瑞洛致呼吸困难病例分析

何 昕 彭丹一慧 王文英 钱懿轶*

（1、云南省阜外心血管病医院，云南 昆明650000；

2、昆明医科大学药学院/云南省天然药物药理重点实验室，云南 昆明650031）

替格瑞洛是一类直接作用、可逆结合的P2Y12受体拮抗剂，2012 年获批在国内上市。临床研究显示其抗血小板和降低出血风险均优于氯吡格雷，近年来已成为指南推荐的一线抗血小板药物[1]。然而替格瑞洛临床应用中仍有出血、呼吸困难等常见不良反应发生，且该药在国内应用时间较短，各类不良反应报道相对较少，在中国人群中使用的安全性和有效性仍待深入研究。现将本院收治的1 例替格瑞洛致呼吸困难不良反应临床资料整理报道如下，以期为替格瑞洛临床合理使用及药品不良反应分析提供参考信息。

1 临床资料

患者男，48 岁，于2018 年10 月1 日出现无明显诱因胸骨后烧灼样痛，伴大汗、心悸，无胸闷、呼吸困难，休息1-3min 后自行缓解，每日发作2-3 次，未及时就诊治疗。患者于10 月13 日清晨7 点再次出现无明显诱因胸骨后烧灼样痛，伴大汗、心悸，疼痛持续不缓解，于外院就诊，行心电图示：Ⅱ、Ⅲ、aVF 导联ST 段抬高，查心肌坏死标记物升高，诊断为“急性心肌梗死”（具体不详），给予“阿司匹林（100mg，po）、硫酸氢氯吡格雷（300mg，po）、阿托伐他汀钙片（20mg，po）、低分子肝素注射液（0.4mL，ih）”，患者胸痛较前有所缓解，为求进一步治疗，于我院急诊入院。入院心电图示：Ⅱ、Ⅲ、aVF 导联ST段抬高0.05-0.1mV；超声心动图示：LA32mm，LV50mm，LVEF60%，节段性室臂运动异常，左房增大；化验示：肌钙蛋白：0.945ng/mL↑，肌酸激酶同工酶：122.74mg/mL↑，肌红蛋白：292.03ng/mL↑。查体：T：36.8℃，P：74 次/min，R：18 次/min，Bp：127/96 mmHg，神志清晰，双肺叩诊清音，双肺呼吸音粗，双肺底少许湿罗音，心浊音界正常，心率74 次/min，律齐，A2>P2，未闻及双侧心脏杂音，无心衰体征。诊断“冠状动脉粥样硬化性心脏病，急性下壁心肌梗死，KillipII 级；高血压3 级，极高危组；高脂血症”。予以吸氧，开放静脉通道，阿司匹林肠溶片（150mg，po）、硫酸氢氯吡格雷片（300mg，po）、抑酸护胃等治疗，于急诊送入介入导管室行冠脉造影提示：右冠远段100%闭塞，血栓抽吸，球囊扩张，植入Gureater3.0×18mm 支架一枚，手术顺利，术后转入SICU 进一步监护治疗，予阿司匹林肠溶片（100mg，poqd）、硫酸氢氯吡格雷片（75mg，po，qd）抗血小板，依诺肝素钠注射液（0.6mL，ih，q12h）抗凝，阿替洛尔片（6.25mg，po，bid）控制心室率，阿托伐他汀钙片（40mg，po，qn）调脂稳定斑块，培哚普利叔丁胺片（2mg，po，qd）抑制心室重构，泮托拉唑肠溶胶囊（40mg，po，qd）抑酸护胃等治疗，未再发作胸闷、胸痛等不适，循环稳定，10 月15 日转入冠心病病区继续治疗。10 月16 日患者病情稳定，诉间断有胸闷等不适症状，几秒钟能自行缓解，精神、饮食、睡眠可，查体：BP：120/85mmHg，神清，余情况可。化验示：超敏肌钙蛋白I：9.044ng/mL↑↑↑，肌酸激酶同工酶：4.10ng/mL↑，肌红蛋白：35.70ng/mL。考虑患者为急性心肌梗死后第3 天，化验心肌酶谱肌钙蛋白仍偏高，呈逐渐回落趋势，停用硫酸氢氯吡格雷片，换用替格瑞洛片（负荷剂量：180mg，po，ST；维持剂量：90mg，po，bid）强化抗血栓治疗。用药第2 日，患者诉胸闷、呼吸困难，无胸痛、大汗淋漓、濒死感症状，无端坐呼吸，无夜间阵发性呼吸困难，心率68 次/min，血压123/67mmHg，双肺呼吸音粗糙，未闻及干湿性啰音，复查心电图较前无动态改变。考虑患者胸闷、呼吸困难可能与替格瑞洛有关，更换抗血小板药物可能带来潜在的危险，且患者目前能耐受相关症状，故继续替格瑞洛抗血小板治疗。继续用药2d 后，患者胸闷、呼吸困难仍存在，较前无明显缓解，咳嗽、咯血，考虑为替格瑞洛所致，将其更换为硫酸氢氯吡格雷片（负荷剂量：300mg，po，ST；维持剂量：75mg，po，qd）。患者停用替格瑞洛第2 日，未再出现胸闷、呼吸困难、咳嗽、咯血等症状。

2 讨 论

抗血小板活化是急性冠状动脉综合征（acute coronary syndroms，ACS）防治的关键，指南建议ACS 和/或接受PCI 患者若无高出血风险等禁忌症，应尽早、充分给予双联抗血小板治疗，即阿司匹林联合一种P2Y12 受体拮抗剂，目前国内常用P2Y12 受体拮抗剂主要有氯吡格雷和替格瑞洛[2]。

氯吡格雷为无活性前体药物，需经肝药酶代谢活化后不可逆结合P2Y12 受体发挥作用。CYP2C19是氯吡格雷活化最主要的代谢酶，其*2 及*3 功能缺失型等位基因使氯吡格雷抗血小板作用降低，增加心血管死亡、再发心肌梗死和支架内血栓等风险。2010 年美国FDA 对该药说明书增加黑框警告[3]：建议使用氯吡格雷患者检测CYP2C19 基因型，并考虑弱代谢者改变剂量或换用其他抗血小板药物。研究显示中国人群功能缺失型等位基因携带比例和弱代谢型人群比例均高于高加索人，提示国内患者因“氯吡格雷抵抗”发生心血管不良事件风险较高[4，5]，而CYP2C19 基因变异可视为PCI 术后氯吡格雷服用者心血管主要事件独立风险因素[6]。与氯吡格雷不同的是，替格瑞洛本身及其主要代谢产物均有抗血小板活性，与P2Y12 受体可逆性结合发挥作用，与前者相比，具有起效更快、，人群使用来改善预后方面优于氯吡格雷， 更快且可逆， 不收以作用更强、持续时间短、较少受P450 酶基因多态性影响等特点。研究显示该药在降低ACS 患者心血管不良事件、降低出血风险、改善预后等方面优于氯吡格雷[7]；指南建议ACS 急诊患者首选替格瑞洛以达到快速抑制血小板作用[8]。

2.1 替格瑞洛致呼吸困难相关性评价

根据国家药品不良反应监测中心发布的不良反应事件分析五项原则[9]进行关联性分析：（1）患者呼吸困难症状在替换氯吡格雷为替格瑞洛后第2 日出现，用药与不良反应出现有合理时间关系。（2）呼吸困难为替格瑞洛说明书中已知的不良反应，有报道显示替格瑞洛致呼吸困难发生率高于氯吡格雷，但多为轻度且可自行缓解；患者用药第3 日出现少量咯血症状，也属于说明书记载的呼吸系统偶见不良反应，且国外曾有替格瑞洛致肺炎和继发性肺出血的不良反应病例报道[10，11]，提示肺出血可能是替格瑞洛的罕见、严重呼吸系统不良反应。（3）患者用药第3 日仍有呼吸困难，出现少量咯血，停用该药并换用氯吡格雷后第2 日，上述不适状消失。（4）患者停药后未再服用替格瑞洛。（5）患者所用其他药物，氯吡格雷引起肺部出血概率较低，且与双联抗血小板治疗有关，仅有零星报道[12]；患者未服用其他可致呼吸困难药物，可排除其他药物作用；患者出现呼吸困难时无胸闷、大汗淋漓、濒死感症状，无端坐呼吸、夜间阵发性呼吸困难等表现，复查心肌酶谱和心电图无明显改变、N 端脑利钠肽前体（N-terminal-pro-Brain Natriuretic Peptide，NT-pro BNP）水平正常，可排除支架内血栓和心衰因素；患者无呼吸道疾病史，无哮喘病史，入院前心肺相关检查未见异常，呼吸困难症状出现后心肺检查亦无异常，可排除原有呼吸道疾病因素；患者停用替格瑞洛前，下床适量活动无气促症状，表明呼吸困难未影响运动耐量。综合上述五项原则，该例替格瑞洛与呼吸困难相关性判定为很可能。

2.2 替格瑞洛致呼吸困难机制

替格瑞洛致呼吸困难机制尚未明确，有学者提出相关机制假说，包括：（1）腺苷堆积：替格瑞洛促使红细胞释放ATP，后者迅速水解为腺苷，使其在细胞外堆积；替格瑞洛阻断细胞膜非钠离子依赖的平衡性腺苷转运体1（sodium-dependent concentrative nucleoside transporter-1，ENT-1），抑制细胞再摄取腺苷，使其在细胞外进一步堆积，堆积的腺苷持续刺激肺迷走神经纤维C 从而引起呼吸困难。（2）神经元受体抑制：替格瑞洛可逆性抑制神经元P2Y12 受体，增加神经元信号转导从而引发呼吸困难，其他新型、可逆P2Y12 受体拮抗剂如cangrelor、elinogrel 等的临床研究[13]也支持这一观点。（3）输血相关急性肺损伤（transfusion-induced acute pulmonary injury，TRALI）样反应：有学者认为替格瑞洛可逆性抑制P2Y12 受体，使其与血小板反复结合/解离，干扰血小板内抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白平衡，导致血小板耗竭、过早凋亡和破坏，触发机体自身免疫反应引起TRALI 样反应，包括呼吸困难[14]。

2.3 替格瑞洛致呼吸困难的处理与预防对策

有研究报道替格瑞洛引起的呼吸困难多为早期、一过性反应，对心肺功能无明显损伤，患者继续用药仍能从中获益，仅少数患者因不耐受而停药[15]。国内指南建议[1]：患者服用替格瑞洛出现呼吸困难时，应先评估呼吸困难严重程度、是否加重，排除其他因素；轻度且可耐受者，可继续给予替格瑞洛，需谨慎停药或换药，因为中断或换用其他P2Y12 受体拮抗剂可影响患者的临床获益与风险；若呼吸困难加重或患者不耐受，排除其他原因后可考虑换用氯吡格雷；有哮喘或慢性阻塞性肺病史者应慎用替格瑞洛，以免加重呼吸困难。腺苷受体拮抗剂氨茶碱和咖啡因有望能缓解替格瑞洛所致呼吸困难症状[16，17]，但相关报道较少，仍需深入研究予以确证，临床目前也缺乏成熟有效的方法治疗替格瑞洛所致呼吸困难。

综上所述，呼吸困难为替格瑞洛常见不良反应，在临床应用中，特别是用药初期，临床药师和医师应对患者进行密切观察和随访，早发现、早识别药品不良反应并及时采取处理措施，确保替格瑞洛临床应用的安全、有效，提高患者用药依从性。