有机合成在创新药物研发中的应用研究

李亚凤

（天津药明康德新药开发有限公司，天津 300457）

现有药物是用于维持当前医疗水平的基础，但随着人类社会的发展，越来也多的疑难杂症以及新型疾病不断出现，这对于创新药物的研发及发展具有极大的推动作用。企业除了要提高患者对药物的疗效认识，还需要不断开发新的药物。在现代药物的研究和开发过程中，有机合成是现代药物的主要合成方式之一。随着有机合成在药物创新研究中的不断成熟，其在创新药物研究和开发中的应用变得越来越广泛。

1 有机合成药物研究现状

有机合成是化合物经过加热、加压、添加催化剂等操作转化成复杂有机物的过程，同时，复合原材料的分解成有机物的过程也是属于有机合成的范畴。有机物结构中的碳原子化学性质比较活泼，它容易结合成一个碳环或碳链，因此使得有机物具有复杂的结构特性。在现代社会，现代医学是疾病预防的基本手段，同时也是对人体生理功能进行调节。随着有机合成技术的不断发展进步，有机合成技术在创新药物合成中备受关注，并呈现出以下两大发展趋势。

（1）通过相关化学反应来生成新的药物。在新药研发的过程中，相关技术人员通过各种化合物的化合反应生成大量新的分子化合物，然后利用高通量筛选方法查找出活性化合物。在对分子结构进行一系列测定后，通过分批合成，再对药理活性进行评估。利用这种方法，有效地将传统药物的前导结构转化提取出来，并在很大程度上增加了分子合成量，从而可以更方便、快速地进行合成药物的生产。

（2）通过使用有机合成技术，将化合物从已被证实的微生物或动物、植物中提取出来，然后使用诸如纳米技术和超声化学合成等技术，对其进行结构进行优化及改造[1]

2 有机合成在创新药物研发中的应用

2.1 老药的优化改造

诺贝尔奖的获得者James Black曾经说过:“要想研制出一种新药，从老药开始着手研究是最好的办法。”这合理地解释了当一种创新药研制成功后，对其化学结构进行一系列的分解及合成，就可以再创制出更多新药。对于一名药物学家来说，在基于医药学理论的背景之下，如果能够科学合理的运用相关有机合成的手段研发出效果明显的新药是比较容易的，甚至可以研制出重磅新药。

恩杂鲁胺在2012年时研制成功，它被FDA批准用于治疗晚期（转移性）前列腺癌。截止到2019年，恩杂鲁胺是第四种被研制出用于治疗转移性前列腺癌药物，目前，恩杂鲁胺是治疗效果最好的药物。恩杂鲁胺是一种雄激素受体抑制剂，不仅可以抑制雄激素受体核转位，并且能够与DNA的相互作用。起初，最早用于治疗前列腺癌的药物是尼鲁米，它的化学结构是一种药理基团——含硝基的三氟甲基苯并亚胺芳香环[2]。之后，外消旋比卡鲁胺被研制出来，用于治疗前列腺癌，它是一种改进药，就是将它化学结构中的硝基转化为腈基，再引入砜类氟化苯的直链。恩杂鲁胺这一种新型药，它才被批准用于治疗转移性前列腺癌药物，它的化学结构中结合了前两种旧药的结构特征。由此来看，物质化学结构的变换是有机合成技术的一种艺术表现。

目前，Jung和Sawyers[2]这两位教授正在研制一种用于癌症治疗的新药，他们已经研制出一种有效的药效团，并移植到乙内酰硫脲母核周围。经过仔细研究，分析出了通式化合物结构关系，他们最终找到了理想的药物分子。从他们公开的专利来看，恩杂鲁胺的合成方法十分简单，且比较实用，其中铜盐催化的胺化反应是合成方法中的关键。

据最近的研究表明[3]，在乳腺癌中存有大量的雄激素受体，其与雌激素受体的比例会严重影响常规激素（他莫昔芬）对乳腺癌的治疗效果。然而，依诺沙胺的出现，可以有效抑制由雄激素和雌激素比例失调引起的肿瘤，并且在乳腺癌的临床2期试验中效果良好。由此看来，充分掌握以及剖析靶点和药理学原理，可以增加很多新药的适用症状，在新的抗癌药物的研究过程中，这样的例子很多。

总之，无论是哪种的新药研制，都离不开药物理论和科技背景的支撑。通常来讲，新药研制成功之后，经过对其化学结构再次的深入研究，借助新的合成技术和组合手段，就可以实现药效的改进。因此，通过有机配合技术的使用，可以优化旧药的转化，提高药物的治疗效果。

2.2 抗癌药物的研发

从当前实际情况来看，癌症是对人类健康威胁最为严重的疾病。长期以来，医药工作者一直未终止对于医治癌症药物工作的研究。医药学者通过有机合成技术，实现了对选择性地靶向癌细胞扩散的抑制，极大地推进了当前对于抗肿瘤药物的研究及开发进程。

舒尼替尼是一种抗肿瘤药物，它是首例利用选择性靶向多种受体酪氨酸激酶的药物，它通过阻断VEGF-R2、VEGF-R3、VEGF-R1以及血小板衍生的生长因子来抑制癌细胞增长[4]。它是一种抑制肿瘤细胞生长的有机合成药物，它的研制成功具有非常重要的象征性意义。舒尼替尼以其独特的化学结构，成功地阻断了对于肿瘤生长营养素的供给。与此同时，舒尼替尼有效地抑制了肿瘤细胞的活性，从而使癌症患者的病情得到有效的缓解。

2.3 抗病毒类药物的研发

当前，在社会发展进步同时，很多对人类身体健康具有威胁性的病毒也随之而来，无论规模较大的SARS病毒，还是小流量的病毒感染，都会给人们的健康造成严重影响。传统的抗病毒药物研制过程中，有机合成技术主要在病毒的酶类物质抑制上使用，而且它通常是直接在病毒本身应用。就目前来看，随着科学技术的进步，遏制病毒的复制，有效防止病毒的入侵，是当前有机合成技术最主要的用途。

2.4 降糖类新药的研发

在糖尿病治疗过程中，降糖药物发挥了不可替代的重要作用。近几年，随着有机合成技术的持续发展，在降糖药物的研制上，有机合成技术打破传统抑制剂的化学结构，实现一定的创新。例如，口服降血糖药作为一种新的药物，它的二肽基肽酶4抑制剂，可以有效增加内源性胰高血糖素样肽1，使糖尿病患者血糖有所降低[5]，并在此基础上，通过对胰岛素的敏感性进行适当调节，有效地避免低血糖的问题发生，同时提高细胞的功能，进而从根本上实现了安全降糖。

2.5 抗菌类药物的研发

从本质上说，使用合成的抗菌药，病原微生物可以有效地被杀死。例如，利奈唑胺的作用机制是通过结合细菌核糖体的亚单位，进而在源头抑制了细菌蛋白质的合成，以形成复合物。这种新的合成药物经过应用，它对青霉素敏感和耐药的葡萄球菌等，可以起到良好的抵抗作用。

3 有机合成在创新药物研发中的展望

生命科学的不断发展，给创新药物的研制及开发带了新的机遇和挑战。在分子水平上认识生命过程，是现阶段创新药物研究的重要内容，通过对生命过程信号传输的调节，研制出新型、高效、低毒性的靶向性选择的创新药物，才能征服威胁人类健康的疾病。不可否认的是，任何新药物的研制成功，都是人类医学史上的一次跨越。创新药物的研制及开发非常不易，需要专业的技术理论基础，以及刻苦钻研的创新精神[6]。

有机合成技术是科学领域的一门艺术，随着时代的发展，这项技术的研发手段也在不断地开拓创新。药物化学家通过运用先进的有机合成手段及科学技术，研制出一系列用于缓解人类病痛的药物，在与人类病魔抗争的道路上，有机合成技术取得了一次又一次胜利突破。新型创新药物的研发，是一项崇高又伟大的事业，它需要有更多有专业技能过硬的青年人加入，以推动我国未来药物化学及有机合成技术的攀登创新[7]。

4 结语

随着社会的不断发展，提高我国的医疗水平，需要相关制药公司必须加大对有机合成技术研究投入，合理利用有机合成技术进行新药物的研制，以保障人们的身体健康免受病痛折磨。同时，通过不断研究及开发更有效的合成药物，推动医疗事业的不断发展。