难溶性药物口服固体制剂技术综述

朱 晓，王林杰*，纪 昕

(1.中国石油大学胜利学院 化学工程学院，山东 东营 257000；2.山东省东营市广饶街道社区卫生服务中心，山东 东营 257300)

对大多数药物来说，口服给药是最好的递药方式[1-2]。但是，约40%已批准上市药物和近90%正在研发中的药物分子是水难溶性的[3]，难溶药物吸收和利用的限速步骤是药物溶出速率，这导致难溶药物在胃肠道中溶出度和生物利用度降低，严重影响用药效果。本文阐述了当前主要的难溶药物固体制剂增溶技术，以期对口服固体制剂研发和工业生产有所指导。

1 微粉化和纳米微晶

固体的溶解速率与其溶出介质接触表面积成正比。因此，减小粒径以增大表面积是目前增大难溶性药物在胃肠道中溶出度、提高生物利用度的一种常用方法[4]。Talari R(2010)[4]分别用溶剂变换法和pH变换法对格列齐特重结晶微粉化处理，以增大其溶解度和生物利用度。结果表明，两种方法均能明显减小药物晶体尺寸，且体外溶出速率均有明显提高；小鼠体内药代动力学实验可知，粒度降低后，两种方法制备的格列齐特降糖效果相对于原料药分别提高了12.49%和21.04%。

纳米微晶是另一种通过减小药物晶体粒径来增大药物溶出度的方法。主要的制备方法有两种：top-down techniques和bottom-up techniques。Top-down techniques是将药物大晶体通过机械作用变换成小晶体，一般采用高压匀浆法和介质研磨法制备[6]。Bottom-up technique是单个分子在过饱和溶液中逐渐成长为小晶体颗粒的过程，主要制备方法有气体反溶剂结晶法、溶剂挥发法、嵌入基质法等[5]。Ju Song (2013)等[6]使用反溶剂沉淀法成功制备乌索酸纳米微晶，增强了药物的分散性、溶出度和抗癌效能。同乌索酸原料药相比，纳米微晶药物的水分散性和溶出度得到明显提高；体内实验结果表明，乌索酸纳米微晶制剂有更强的MCF-7细胞抑制作用，提高用药效果。

2 乳剂

2.1 干乳剂

乳剂是两相不混溶的液体，其中一相以小油滴独立分散在另一相液体形成的一种非均相分散体系。目前，一般使用O/W型分散系统以提高疏水性药物的溶解度，采用干乳剂作为药物载体以改善制剂稳定性[7]。Yin,Y.M(2009)等[8]用喷雾干燥法制备了阿托伐他汀钙干乳化剂，以改善阿托伐他汀钙溶解性。作者分别用Plurol Oleique CC 497、糊精和泊洛沙姆188作为油相、载体和表面活性剂，与药物混合后高压匀浆、喷雾干燥成干乳化剂。体外研究表明，阿钙在干乳化剂中的溶解度是原料药的2.5倍(76%对30%)，小肠液中的溶出量是阿钙原料药的2.33倍。

2.2 微乳剂

微乳剂是油、水、表面活性剂和助表面活性剂混合形成的一种混合物[3]。其特点：强热力学稳定性，可同时装载不同亲脂性药物，轻微搅拌下即可变为清澈乳液，可明显提高不稳定药物稳定性，延长药物贮存期。其次，微乳粒径小且均匀，增大了药物与基体接触表面积，提高药物分散度[9]。因此，微乳剂被广泛用于难溶性药物的制剂改良与优化。

2.3 自乳化系统

自乳化药物递送系统(SEDDS，Self-Emulsifying Drug Delivery System)是一种含有表面活性剂、脂质以及助溶剂的难溶性药物自乳化制剂，通常灌装于明胶胶囊中。自乳化系统可提高难溶性亲脂药物在制剂和胃肠道中的溶解度。同时，SEDDS制剂与肠细胞刷状缘多糖包被有特异靶向，能更有效递送药物，可明显提高药物生物利用度[4]，提高用药效果。El-Badry,M.(2014)等[10]用水相滴定法制备他达拉非自纳米乳化制剂，以改善他达拉非溶出性能。结果表明，制备自纳米乳化制剂后，他达拉非24小时累积溶出量达到96.6%，是原料药单独使用的1434倍。因此，该技术可明显改善难溶药物溶出。

3 脂质体

脂质体是由两亲性脂质分子自组装形成的双层药物运载体系，具有可运载亲水或亲油性药物及两亲性药物的特点，在药剂学领域应用广泛。在增加难溶性药物溶解度时，我们将药物包裹在亲脂性的脂质双层中，阻碍了药物颗粒间的结合，且外部的亲水层可以提高药物在胃肠道中的分散性和润湿性，进而增加药物的溶解度[12-13]。为增加乌索酸的溶出度，Yang,G (2014)[11]等制备了乌索酸脂质体。作者用薄膜分散法制备了叶酸修饰的乌索酸脂质体并表征。药代动力学实验表明，叶酸修饰的乌索酸脂质体生物利用度是乌索酸的6倍；体内实验结果也证实，乌索酸脂质体对癌细胞的抑制效果明显优于乌索酸原料药。

4 聚合物胶束

聚合物胶束是两亲性高分子聚合物在水中为达到能量稳定状态而自发组合成两亲性有序聚集体，具有尺寸小、缓释、靶向和稳定的优点[12]。在亲水性溶液中，两亲性高分子聚合物的亲水段和疏水段逐渐发生分离，形成亲水段向外，疏水段向内的经典壳-核结构，难溶性药物以无定形形式包封于胶束核结构中，可显著提高溶出度和生物利用度，增加治疗效果。Tang,Y(2007)[13]等使用3-丙烯酰胺基苯硼酸和马来酸酐改性β-环糊精为单体成功制备了格列齐特聚合物胶束。结果表明，制备的胶束不仅能明显改善格列齐特药物溶出，且该胶束微球还具有智能性自我调节型糖敏感功能，随着环境中葡萄糖浓度的变化呈“开-关”效应,自动控制释放装载药物。

聚合物胶束技术在科研中应用广泛，但能作为工业化产品上市的确屈指可数。究其原因主要有两点：一是胶束剂型受到CMC的影响而浓度低；二是胶束的水不稳定性。虽然现在使用冻干技术大大的降低了制剂中水的含量，制剂稳定性有所提高，但是该技术仍需不断改进，这需要我们的不懈努力。

5 pH调控和成盐

70%的药物分子是可电离的弱碱性药物[3]。因此，可通过调节溶液pH值(如将弱碱性药物与酸性物质成盐或弱酸性药物与碱性物质成盐)来增大可电离的非中性药物解离度，进而提高难溶药物溶解度和生物利用度。Kumar,L(2008)等[14]通过加入酸性药物与弱碱性的依那普利成盐来改善依那普利的生物利用度。作者选用柠檬酸、马来酸等酸性材料与依那普利分别成盐，然后用MS、DSC、PXRD、溶出测定等对形成的盐表征筛选。结果发现，马来酸依那普利盐具有更好的稳定性、流动性和可压性，且能明显增大依那普利溶出度。

6 固体分散体

固体分散体技术是目前最常用的应用于改善难溶药物溶出度的方法之一。固体分散体是用一种或两种水溶性载体与难溶性药物混合，通过破坏难溶药物内部晶体结构进而提高其能量状态，以达到提高难溶药物溶出效果的技术[15]。Yin,L.F(2012)等[16]用溶剂法，以PVP K30为亲水性载体成功制备了瑞格列奈固体分散体。体外溶出和体内药动学实验表明，该制剂明显提高了瑞格列奈的溶解和吸收。目前已知的固体分散体都只采用一种亲水性聚合物作为药物载体，但Zahra N.Mahmoudi(2014)等[15]发现了新的可能——使用二元混合聚合物作为固体分散体的载体。作者以HPMC-PVAP混合物为载体制备固体分散体，并将制备的固体分散体喷洒在糖球表面。溶出实验显示，该制剂的表观溶出度是其物理混合物的两倍。该固体分散体制备方法较为新颖，且在抑制无定形药物转晶方面有较好的效果。但作者并没有对其作用机理进行深入讨论，亟待后期研究解决。

7 共无定形

共无定形即API(Active Pharmaceutical Ingredient)与其他小分子固体物质(药物或辅料)无序排列组合成的一种无定形单相二元体系[27]。与晶体药物相比，无定形药物具有表面自由能大、药物分散度高等优点，可以明显改善难溶药物的溶出。另外，单相二元体系的创建，极大的提高了无定形单体的稳定性，减小了转晶的可能。Korbinian Lobmann(2011)等[17]使用熔融骤冷法制备了萘普生和γ-吲哚美辛共无定形二元药物体系。XRD结果表明，两种药物熔融骤冷混合后以无定形存在；FT-IR实验显示，萘普生和γ-吲哚美辛有分子间氢键生成；热分析结果显示，两种药物单独的熔融峰消失，取之为单一的玻璃转化温度；溶出实验表明，形成共无定形后，萘普生和γ-吲哚美辛的溶出度都有了明显提高。

8 层状双氢氧化物骨架包封

LDHs(Layered Double Hydroxides)是一类层状双金属氢氧化物，又称类水滑石化合物，具有生物相容性好、缓释和增强药物水溶性等优点。将药物插入LDHs片层间以对其固定和载运，层状双金属氢氧化物作为药物载体研究起步较晚，但作为一种优良的生物活性分子，其多功能性包封性能受到人们的广泛关注[31]，在制药领域具有很大的应用前景。

Conterosito,E等[18](2013)探究了用层状双金属氢氧化物包封格列齐特的可行性。作者分别采用Mg-Al和Zn-Al为金属组合物制备药物载体，并将格列齐特加载到载体内层。研究表明，该体系通过有机和无机组分的相互作用来稳定包封药物，晶体结构、红外光谱和热重分析研究可知，体系的热力学和化学稳定度较高。作者对该体系的可行性进行了研究，但没有就载体中格列齐特的包封状态和实际溶出数据进行深入探究，也没有对体系加速实验的稳定性以及辅料相容性进行实际探讨，亟待后期研究解决。

9 问题与展望

虽然我们已经发现了许多改善难溶性口服固体制剂溶出度的技术，但上述技术手段也存在许多问题，如共晶与共无定形形成物的材料限制、固体分散体的不稳定等，这在一定程度上限制了难溶性口服固体制剂研发和技术的大规模推广应用。但是，大量的市售和在研难溶性药物分子仍然为技术的进步和革新提供了巨大动力，科研人员正在努力探求新技术并寻找解决现有问题的方法，科技的发展永无止境。