体素内不相干运动成像在头颈部肿瘤中的应用进展

付晓，苗重昌

作者单位：徐州医科大学附属连云港医院影像科，连云港 222000

磁共振扩散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)，是目前唯一能够在活体组织内检测水分子扩散运动情况的一项无创影像学检查技术，已成为临床磁共振检查的常规组成部分。体素内不相干运动(intravoxel incoherent motion，IVIM)是指在测量时间内所呈现出的体素在方向和/或振幅上的平移运动。IVIM已经被用来评估组织的灌注信息，是用毛细血管中的随机运动模拟一个“伪扩散”的过程。体素内不相干运动扩散加权成像(intravoxel incoherent motion diffusion-weighted imaging，IVIM-DWI)是以磁共振扩散加权成像为基础的一种新兴的无创且无需对比剂的磁共振成像技术。笔者对IVIM的原理及在头颈部肿瘤中的应用作一综述。

1 体素内不相干运动成像原理基础

1.1 IVIM成像基础

DWI成像是IVIM成像的理论基础，一直以来，DWI在临床的应用中一直依赖于最简单的单指数扩散模型：Sb/S0=exp (-b •ADС)；其仅生成一个单一的扩散参数，即表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)，ADC是组织扩散率的一种定量测量方法。这使得我们能够通过ADC值的变化，客观地评估肿瘤化疗前后的治疗反应。然而，ADC仅能简单地描述组织内水分子扩散情况，为了更精确地描述组织内水分子运动情况，IVIM的概念被提出。

1.2 IVIM成像理论

IVIM的概念是在1986年与DWI一起被提出的[1]，因为人们意识到所测得的ADC值对毛细血管内的血流灌注是十分敏感的，而毛细血管中的血液流动(即灌注)可能会模拟扩散过程并影响测量结果。Le等[1-2]研究表明，在DWI中参与信号传递的水分子的运动来自不同的区域：细胞外扩散、细胞内扩散和血管内扩散(即灌注)。他们尝试把微循环中的灌注引起的水分子运动与血管外扩散引起的水分子运动进行分离，将总的信号衰减(即组织和血液成分的总和)用双指数模型来表示：Sb/S0=fIVIMexp (-b•D*) + (1-fIVIM) exp (-b•D)；式中S0和Sb分别代表b=0 s/mm2的信号强度和特定b值所对应的信号强度，fIVIM为灌注或微血管体积分数，它取决于毛细血管的几何形状和其内的血流速度，D为组织中的水扩散系数(即真扩散)，D*为微循环内的水分子扩散系数(即伪扩散)。因为D*比D大几个数量级，所以在b值较高时(通常在b=5200 s/mm2以上)，它的贡献可以忽略不计。

虽然扩散和血液微循环灌注是两种完全不同的物理现象，但是在毛细血管内的微循环血液的灌注也可以看到明显的随机运动现象。这种随机性来自毛细血管网络中的血液内的水分子的集体运动，这种集体运动可被视为伪扩散过程，它取决于血流速度和血管结构。伪扩散对各成像体素的信号衰减的影响也依赖于b值。扩散磁共振成像对扩散和血液微循环都很敏感，两者分别导致MRI信号b值呈单指数衰减。然而，血液微循环成分的衰变速度要快10倍，这使得这两种独立的现象得以分离。Fournet等[3]研究发现，D*值在其他物种中也有类似的表现，这是因为小动物的毛细血管段较短，但血流速度较高[4]。

从理论上讲，DWI与其他检测技术所评估的组织灌注水平应保持有相对的一致性。然而Henkelman[5]认为，DWI测量的灌注可能不同于使用血管内示踪剂测量的灌注，因为这种灌注的测量是基于注射示踪剂的组织的摄取或清除。然而，Le等[6]推断，即使使用血管内示踪剂评估组织灌注，示踪剂的流动仍依赖于血管内血液的流动，因此通过DWI所测量的组织灌注和通过血管内示踪剂所测得的组织灌注极有可能在很大程度上有一定的相关性。此外，已有部分研究表明DWI测量的灌注和使用血管内示踪剂测量的灌注在血流动力学上有一定的相关性[7-8]。

1.3 b值的选择

有研究表明，IVIM衍生参数的计算精准度受b值的选择的影响[9-10]。扫描时所选择的b值不当，可能会对获得的IVIM成像结果产生不利影响；而低信噪比意味着需要更多的b值才能获得可靠的结果。因此，为了对IVIM衍生参数进行最优化评估，建议选取30个或更多的b值[11]。但是在绝大多数情况下，由于扫描时间的限制，患者无法耐受长时间的检查，无法具体在临床上推广实施。如果需要减少b值的数量，Lemke等[11]研究发现，当b值的数量从4个到10个递增的时候，单位时间内的拟合质量的提高最为显著，因此他们推荐最少应选取10个b值。然而，Lemke等[11]的仿真研究中并没有考虑到器官运动或部分容积效应等带来的系统误差，而这些因素都有可能影响最优参数的选择。

在相对较低的b值(如b＜200 s/mm2)下，信号衰减速度较快，因为毛细血管内快速水分子运动除了有扩散引起的信号衰减外，还会造成大量的信号丢失。这一效应使得低b值区域对组织血管密度特敏感。随着b值的增加，毛细血管内的信号丢失更加彻底，使得信号衰减成为扩散过程的主要因素。在处于中间的b值范围内(如500～1000 s/mm2)，信号衰减对细胞的空间尺度非常敏感，因此与细胞数量有很强的相关性[12]。当b值进一步增大时，信号衰减进入“高b值”状态，对较小空间尺度的敏感性增加，使得扩散成像对探测组织微观结构的复杂性和异质性更加敏感。当前文献中尚未就较高b值的阈值达成共识。通常，高b值是指应用于神经系统中的b＞2100 s/mm2和应用于体部的b＞1000 s/mm2。

2 IVIM在头颈部肿瘤中的应用

2.1 在头颈部肿瘤鉴别诊断中的应用

某些不同组织学类型的头颈部肿瘤可能发生在相同的器官或部位，应该在特定的临床背景下加以区分[13]。例如，鳞状细胞癌和淋巴瘤，以及发生在腮腺的良性和恶性唾液腺肿瘤。咽粘膜腔是许多良性和恶性肿瘤的好发部位，如鳞状细胞癌、淋巴瘤和唾液腺肿瘤。此外，神经鞘瘤也可能发生在腺体附近，表现出与多形性腺瘤相似的常规磁共振特征。这些头颈部肿瘤可能表现出传统CT和常规磁共振难以区分的成像特征。因此，有效区分良性肿瘤和恶性肿瘤以及不同肿瘤类型往往是十分困难的。

Sakamoto等[14]研究发现，IVIM技术可作为诊断头颈部肿块恶性程度的快速诊断工具。单独使用任意IVIM参数的准确性有限，但D值和D*值的结合相较单独使用ADC值提高了检测的准确性。Sumi等[13]研究表明，结合使用TIC曲线、灌注参数和扩散参数可对头颈部肿瘤(如鳞状细胞癌、淋巴瘤、多形性腺瘤、Warthin's肿瘤和唾液腺肿瘤)的良恶性进行高精度的鉴别诊断。同时，作者还根据TIC曲线和IVIM衍生参数对头颈部肿瘤进行了特征描述，如淋巴瘤的D值和PP (the perfusion-related parameter，即灌注相关参数)值明显低于鳞状细胞癌。恶性唾液腺肿瘤的D值明显低于多形性腺瘤，但明显高于Warthin's肿瘤。这表明，IVIM衍生参数与TIC曲线的联合使用可以有效区分不同类型的头颈部肿瘤。Sumi等[13]还认为，鳞状细胞癌由于生长速度快，血管分化不足导致坏死形成，因此存在较大的异质性。Yu等[15]仅研究了鼻咽癌和淋巴瘤之间的区别，他们认为，鼻咽癌表现出的基于IVIM的影像学表现与淋巴瘤明显不同，所有IVIM衍生参数(D值、D*值和f值)在淋巴瘤中明显降低。在YU的研究中，血流相关参数fD*值(即f与D*的乘积，与脑血流量成正比，可用来估计组织内的相对灌注或血流量)在鼻咽癌和淋巴瘤之间有显著差异，说明两种肿瘤在微循环解剖和功能上存在明显差异。然而，由于D*的标准差较大，说明D*及其相关参数的重复性较差。因此，D值在临床实践中可能更可靠，更实用。

Marzi等[16]比较了不同部位的鳞状细胞癌的IVIM衍生参数，包括鼻咽部、口咽部和下咽/喉部。研究表明，下咽和(或)喉部鳞状细胞癌的D值最高，鼻咽部鳞状细胞癌的D值最低；口咽部鳞状细胞癌f值最高且变化范围最大，鼻咽部鳞状细胞癌f值是最均匀的一组。因此，根据鳞状细胞癌在不同部位所表现出的IVIM衍生参数的差异，在未来的进一步研究中应仅包括一个肿瘤部位，或者对颈部肿瘤根据不同部位进行分组分析。

此外，还有关于对甲状腺良恶性结节鉴别诊断的相关研究，但由于存在呼吸和吞咽运动的伪影，此类研究较少。Tan等[17]研究表明，ADC及IVIM衍生参数可作为术前甲状腺结节良恶性鉴别的无创性预测因子，其中f值在鉴别良恶性方面表现最佳。

2.2 在头颈部肿瘤分期中的应用

由于肿瘤的TNM分期不同，所选择的治疗方案也有所差异，因此准确的肿瘤分期对优化患者的个体治疗方案至关重要。Lai等[18]研究表明，不同TNM分期的IVIM衍生参数之间存在差异，且D值对分期的预测能力要优于D*和f值，D值主要反映组织的细胞性，疾病分期高，细胞密度大，D值低。反映灌注的参数D*和f值，则在T分期的预测中更有效，因为在晚期肿瘤内坏死程度高，血管分布减少，导致灌注减低。此外，早期鼻咽癌和鼻咽良性增生的鉴别诊断更具有挑战性。Ai等[19]的结果表明，D和D*值能够成功将两者区分开来，这提示了早期鼻咽癌中肿瘤细胞增生，细胞外间隙变小，血管增多。

远处转移是头颈部恶性肿瘤预后不良的主要原因之一，因此准确预测M分期有助于在随访期间为患者提供更为合适的治疗方案。有研究者利用体素内不相干运动-扩散峰度成像(intravoxel incoherent motiondiffusion kurtosis imaging，IVIM-DKI)混合模型预测头颈部肿瘤患者远处转移的可能性[20]，D和K值被认为是预测未来远处转移的有效参数，由于D值与肿瘤微观结构信息有关，因此D值能够作为M分期的独立预测因子。然而，细胞密度不是决定肿瘤分期的唯一组织学特征。有研究表明，K值具有提取更多微观结构信息的潜力[21-22]，如细胞形状和大小及其他组织结构信息，但是这些信息和M分期之间的关系尚不明确，K值可能与远处转移间接相关[20]。

2.3 在头颈部肿瘤预后方面的应用

在一项关于晚期下咽癌患者对诱导化疗的治疗反应的预测研究中[23]，由于治疗后肿瘤细胞密度和水分子扩散受限的减低，患者的ADC值和D值较治疗前升高，而D*值降低。此结果和肿瘤细胞密度可能与化疗敏感性密切相关这一观点一致。此外，D*在应答者和非应答者之间存在显著差异，这表明该参数预测预后的可能性最小。然而，目前对预测预后最有意义的IVIM参数还未有较为一致的观点。在其他四项研究中[23-26]，均认为D值在预后方面具有最高的可能性。这可能是由于细胞密度高的肿瘤对化疗和放疗更敏感，相关预后较好，因此，在治疗过程中D值的增加是细胞数量减少的标准，也是预后良好的标志。然而在其他两项研究中[27-28]，则认为f值是针对治疗结果的最佳预测因子。通常认为，f值与微血管密度相关，并在一定程度上反映血管生成的速度，而多数恶性肿瘤血管生成十分迅速。因此，高f值可能高度提示患者预后不良。

通常，多数转移性淋巴结与预后不良有关。研究表明恶性淋巴结中的ADC值远低于良性淋巴结[29]。Liang等[30]通过对比转移性淋巴结和非转移性淋巴结之间的IVIM衍生参数，发现转移性淋巴结的D值明显低于非转移性淋巴结，且D值在鉴别诊断中比ADC值更准确。此外，Liang等[30]还发现转移性淋巴结的D*值明显增加，这可能是由于恶性淋巴结中微血管生成从而导致灌注增加的原因。因此，D值和D*值可以提高对转移性和非转移性淋巴结鉴别诊断的准确性。Hauser等[27]通过评估淋巴结转移来预测IVIM参数对头颈部肿瘤的治疗反应，结果发现淋巴结中的高初始灌注分数(f值)可能表明患者对治疗反应不佳。然而，Hejduk等[31]则认为IVIM衍生参数不能用于转移性和非转移性淋巴结之间的鉴别诊断。Hejduk等[31]虽然认同新生血管和灌注的增加是恶性肿瘤的特征性表现，但是他们对这些特征是否可用于转移性和非转移性淋巴结之间的鉴别仍存在疑问。

2.4 IVIM在头颈部应用中的局限性

IVIM成像具有一定的内在局限性。IVIM从根本上是一种DWI技术，临床常用EPI方式读出，因为EPI序列易积累相位差，图像常出现伪影和变形[32]。由于头颈部解剖结构特殊，以及存在金属、骨头或空气交界的区域(如金属假牙或甲状腺峡部等)的磁化率伪影较大，导致图像失真或信号丢失，影响疾病的检测或IVIM衍生参数的测量。此外，一些特定的运动(如下颌运动、吞咽、说话、咳嗽或呼吸)也会产生严重的运动伪影。快速自旋回波(turbo spin-echo，TSE)序列也可用于DWI的采集，其优点是变形小，对磁化率伪影不敏感。目前已有研究表明，对于鼻咽、口腔及颈部等磁化率敏感区域，基于TES-DWI的图像质量要优于EPI-DWI[33-35]，且TSE-DWI相对拥有更高的疾病检出率[34]。然而，相同条件下TSE-DWI扫描时间远长于EPI-DWI，因而无法适用于临床常规应用。

3 小结

综上所述，IVIM成像技术已日趋成熟，它能够同时获得组织灌注和扩散参数，且无需对比剂。临床研究表明，IVIM的衍生参数对肿瘤的分级及良恶性鉴别都有一定的指导意义。然而，我们应意识到，对IVIM衍生参数的定量测量仍具有一定的挑战性。首先，由于b值的选择对测量结果造成决定性的影响，b值的个数与范围的选择都至关重要，有关b值的选择尚无统一标准。其次，所得参数的拟合模型的选择仍是一个复杂的问题。此外，肿瘤的异质性和不同病理分级之间的重叠都会对测量结果有所影响，导致测量结果重叠，以及早期化疗期间的肿瘤缺氧也会混淆测量结果。最后，IVIM的内在局限性使得该技术在头颈部成像的应用中仍具有一定挑战性。因此，在未来的研究中，应着重解决这些问题，使得IVIM衍生参数能够作为肿瘤研究的定量参数得以在临床上推广应用。

利益冲突：无。