胰腺癌与炎症的关系及其诊疗一体化应用研究进展

郭行，王春雷，于德新*

作者单位：1. 山东大学齐鲁医院放射科，济南 250000 2. 山东省潍坊市人民医院急诊科，潍坊 261000

1 胰腺炎症与胰腺癌发病的关系

Rudolf Virchow在1863年首次发现肿瘤组织中浸润有大量免疫细胞，提出肿瘤与炎症之间存在密切的联系[1]。如今普遍认为，炎症反应通过多种途径改变了正常胰腺细胞和肿瘤细胞的微环境，并通过影响多种胞内信号通路来干扰正常的生物代谢活动，从而促进正常细胞的增殖、化生和恶变[2]。

2 炎症反应在胰腺癌中的作用机制

2.1 参与胰腺癌发生的信号通路

2.1.1 NFκB信号通路

胰腺癌的发生与NF-κB有着很强的相关性：KRAS基因突变和细胞因子是刺激NF-κB通路开放的第一步，活化的NF-κB通路增强了其下游基因(P62等)的表达，促进巨噬细胞分泌细胞因子，后者进一步上调NF-κB通路的功能，形成正反馈效应[3]。这就使得将NF-κB作为胰腺癌诊疗的靶点成为可能：Zhuang等[4]研究发现，使用阿那白滞素(Anakinra)抑制NF-κB通路的上游激活因子后，胰腺癌细胞的化疗敏感性提高，同时肿瘤大小、侵袭性显著降低。

2.1.2 STAT3信号通路

正常状态下，STAT3通路的激活十分短暂并且受机体严格调控；发生慢性炎症时，STAT3通路发生持续激活。实验表明，STAT3通路的异常活化能够引发胰腺导管上皮化生(Acinar-to-ductal metaplasia，ADM)等肿瘤相关的生理活动，而对STAT3通路的灭活可以显著减少ADM的发生[5]。Venkatasubbarao等[6]的体外、体内研究均表明，STAT3敲除的胰腺癌细胞/肿瘤对吉西他滨的敏感性显著提升，提示STAT3通路可能是一个可作为胰腺癌辅助化疗的独立靶点。

2.1.3 TGF-β/SAMD信号通路

正常情况下，TGF-β信号通路能够阻滞细胞周期、维持胞内稳态，从而抑制肿瘤生长。而在胰腺癌中发现了TGF-β调节物SMAD4的失活，使得该通路活性下降，加剧了组织中的炎症反应和促肿瘤效应，在临床研究中亦发现TGF-β水平与患者的预后紧密相关[7]。因此人们猜想TGF-β能够成为胰腺癌治疗的潜在靶点：Hagopian等[8]发现，在胰腺癌小鼠模型中，中和TβRII能够削弱肿瘤细胞的转移、增殖能力，同时肿瘤的凋亡水平有所增强。

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2.2 参与胰腺癌发生的炎症相关分子

2.2.1 细胞因子

与胰腺癌发病相关的细胞因子主要有TNF-α、IL-6、IL-8、、IL-1α、IL-1β等。

肿瘤坏死因子α (Tumor Necrosis Factor α，TNF-α)对肿瘤的发展有“双刃剑”的作用：一方面，TNF能够直接杀伤肿瘤组织，另一方面，TNF水平的增高能够直接诱导慢性炎症的发生。除此之外，肿瘤微环境中的TNF还有导致基因损伤、原癌基因的异常活化、加速细胞生长、促进血管生成等作用[9]。

白介素6 (Interleukin-6，IL-6)由淋巴细胞、巨噬细胞、成纤维细胞等分泌，在炎症和免疫反应中的作用主要有诱导C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)等合成、减少清蛋白产生、促进抗体和效应T细胞生成等[10]。IL-6对肿瘤生长的促进作用主要通过激活STAT3通路来实现，除此之外，IL-6还能够抑制DNA修复、改变细胞代谢、促进新生血管生成等[11]。

白细胞介素1 (interleukin-1，IL-1)在炎症反应中的作用主要表现为诱导炎症相关基因的表达、引导中性粒细胞聚集、改变免疫细胞增殖状态等，在急慢性炎症、肿瘤组织中均可发现IL-1水平的异常增高[12]。Elkabets等[13]的研究证实，为IL-1/IL-1受体相关基因敲除的小鼠注射肿瘤细胞14 d后，小鼠体内的肿瘤细胞被免疫系统清除；而对野生型小鼠注射肿瘤细胞14 d后，在其体内观察到了肿瘤组织和明显的炎症反应。

近年来以各种细胞因子为胰腺癌诊疗靶点的研究正逐渐走进人们的视野：Ghassem-Zadeh等[14]的团队的研究证实，患者血清中的IL 1β、IL 7、IL 13、G CSF等细胞因子水平可以作为鉴别诊断自身免疫性胰腺炎、慢性胰腺炎、胰腺癌的依据之一；使用司妥昔单抗等以IL-6为靶点的辅助治疗，其效果已在肾癌、卵巢癌、非霍奇金淋巴瘤等疾病的临床前实验中得到证实[15]；zhang等[16]则在一系列体内实验中证实，在胰腺癌模型中同时应用IL-1抗体和吉西他滨，不仅吉西他滨的疗效显著增强，还能够减少纤维基质的生成。

2.2.2 其他分子：COX2、NO等

环氧化酶2 (cyclooxygenase，COX2)是催化花生四烯酸转化为前列腺素的关键酶，在正常组织中很少表达，在炎性组织和癌性组织中表达量显著增加。肿瘤组织中，COX2含量的增加能够引发一系列生物学效应，如：抑制免疫监视系统、抑凋亡、刺激增殖等[17]；除此之外，大量研究表明，前列腺素能够刺激血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的释放，起到促血管生成的作用[18]。

一氧化氮(nitric oxide，NO)作为一种机体释放的“毒素”，能够杀伤病原体与感染组织，炎性组织内NO的水平显著升高。炎症反应可导致NO合酶(nitric oxide synthase，NOS)表达增强，从而加快胰腺导管上皮内瘤变、促进肿瘤生长、抑制细胞凋亡、激活癌症相关信号通路等[19]，这使得NO成为胰腺癌治疗中的一个潜在的靶点：Camp等[20]在一项研究中发现，单独或与VEGF-R2抑制剂联合使用NOS的抑制剂能够抑制肿瘤的生长和血管生成。

3 炎症反应与胰腺癌诊疗一体化

3.1 炎症反应与胰腺癌的诊断

目前对于胰腺癌的诊断方式主要包括：超声、CT、MRI、ERCP等影像学技术，也是临床上最常用的诊断手段；其他方式包括血清肿瘤标志物测定、内镜检查等；病理学仍是确诊的金标准[21]。

在胰腺癌的各种影像学诊断技术中，MRI技术凭借其独特的优势，得到了愈加广泛、愈加深入的应用：MRI的软组织分辨率高，尤其适合对腹腔脏器微小病变的鉴别；MRCP对胰腺及胆系结构的成像优势，是其他检查无法替代的；除此之外，近年来MRI技术的飞速发展为我们提供了更多的成像序列，极大提高了胰腺成像的敏感度和精确度[22]。目前MRI的分子成像和功能成像(包括DWI、PWI、MRS等)是人们研究的前沿和热点，各种新技术和新型靶向分子探针的应用能够更加充分的发挥出MRI技术的潜力。

总的来说，胰腺癌的早期诊断比较困难：目前并没有特异性较高的检测手段，多数患者早期无明显症状，确诊时已是晚期。分子影像可以更好地可视化肿瘤本身及肿瘤微环境，具有更高的灵敏度及特异性，在肿瘤早期的诊断中具有更大的优势和潜力[23]。胰腺癌组织中往往伴随着炎症反应，以炎症相关分子为靶点进行体内的分子成像，与传统的成像手段相比，对病灶的显示效果更好、能够揭示更多细节，有利于提高胰腺癌的早期诊断率。

3.2 炎症反应与胰腺癌的治疗

目前治疗胰腺癌的一线化疗药物为吉西他滨(Gemcitabine)，近年来研究者还发现FOLFIRINOX化疗方案效果优于吉西他滨[24]。Incio等[25]发现，肥胖引发的慢性炎症有导致胰腺癌的抗药性和促进肿瘤进展的作用。还有研究表明，抗TNF等治疗手段可以抑制肿瘤的生长、浸润等[26]。故在标准治疗的基础上进行抗炎治疗可能对患者的生存率有所改善。

3.3 纳米技术、炎症反应与胰腺癌诊疗一体化

3.3.1 抗炎治疗在胰腺癌中的研究进展

已有基础研究证实，以TNFα抑制剂为代表的的抗炎药物能够显著抑制胰腺肿瘤的生长与发展[26]。但目前对于胰腺癌患者的抗炎治疗，尤其是使用非甾体抗炎药辅助化疗对患者预后的改善作用在临床上尚有争议[27]，其原因可能与胰腺癌特有的微环境成分阻挡药物进入有关：密集的纤维基质和贫乏的血供阻碍了常规药物的渗透，而失衡的免疫细胞及其分泌的炎症成分更是肿瘤细胞发生发展的温床[28]。也就是说，只有减弱、消解肿瘤微环境的阻碍，才能将成像、治疗药物的效用最大限度地发挥出来。

3.3.2 纳米技术在胰腺癌中的研究进展

近年来关于纳米生物材料技术的研究飞速发展，并逐渐开始运用纳米载体运送药物或探针，在肿瘤诊疗的研究中取得了大量突破：纳米材料体积小，渗透性显著高于常规材料；目前可以利用不同类型的纳米载体实现不同的功能，与各种功能基团结合，使得定向运输、定点释放、定点聚集、协助诊疗等成为可能[29]；除此之外，纳米载体还拥有延长药物半衰期、提高疏水药物的溶解性、降低机体的免疫反应等优点[30]。目前常用于肿瘤诊疗一体化研究的纳米载体主要有：纳米金属材料、碳纳米材料、磁性纳米材料、介孔纳米材料等。

最近几年人们将纳米材料应用于胰腺癌诊疗中的尝试呈现出日趋多样、日趋深入的趋势：白蛋白紫杉醇(Abraxane®)是第一种被美国批准用于晚期胰腺癌患者的纳米制剂，borsoi等[31]在动物实验中证实，使用多级释放纳米载体运输的白蛋白结合紫杉醇(nanoparticle albumin-bound paclitaxel，nAb-PTX)与吉西他滨联用能够显著改善吉西他滨耐受型胰腺癌的预后；liu等[32]开发出一种称为“硅质体”的纳米载体，这种材料以金原子为核心、介孔硅为内容物、磷脂双分子层为表层，拥有更强的穿胞、穿基质能力，能够更加有效的实现靶向释放、成像、载药等功能；Clawson等[33]开发出一种可生物降解的非晶质钙磷硅酸纳米载体，可在低pH环境中定点释放其内容物，且以胆囊收缩素B受体(cholecystokinin B Receptor，CCKBR)为靶点，在胰腺癌的诊疗一体化研究中取得了令人满意的药物递送效果。

3.3.3 纳米技术在胰腺癌诊疗中的独特优势

胰腺癌不同于其他肿瘤的微环境构成使得纳米材料的优势更加明显：首先，小直径的纳米载体能够轻松通过胰腺癌纤维基质的阻挡：Cabral等[34]的研究发现，直径为30 nm和100 nm的纳米粒子均能渗透进入结肠癌肿瘤模型，但仅有30 nm的纳米粒子能够渗透进入富基质的胰腺癌肿瘤模型；其次，不同种类载体本身的性质也能够加以利用：如金属外壳的纳米材料能够吸收近红外光并将其转化为热能从而杀伤肿瘤，在光热治疗中成效显著[35]，磁性纳米材料(如超顺磁性氧化铁纳米颗粒，superparamagnetic iron oxide nanoparticles，SPION)在外加磁场的影响下具有良好的磁导向性，在MRI成像中具有独特的优势[36]；最后，连接不同功能集团的纳米载体可实现功能“定制化”、“智能化”，针对胰腺癌复杂的微环境成分，可以同时实现对比成像、载药治疗、辅助治疗等功能，以满足日趋多样的诊疗需求[37]。

4 小结

胰腺癌起病隐匿、预后较差，其发病率呈逐年上升的趋势，为了提高胰腺癌的早期诊断率，提升手术及药物的疗效，最终提高患者的五年生存率，迫切需要新的治疗、诊断思路。炎症反应与肿瘤微环境、DNA损伤、细胞代谢、信号通路传导失调等因素互相作用、互为因果，共同在胰腺癌的发生、发展、侵犯过程中起着关键的促进作用。故将炎症反应及其相关通路、分子作为治疗、诊断的靶点，具有巨大的临床价值。近年来对纳米技术的开发及应用取得了飞速进展，与常规材料相比，纳米材料在靶向性、穿透性、安全性等方面具有不可替代的优势，为胰腺癌的诊疗一体化研究开辟了新的方向。

利益冲突：无。