磁共振成像技术对缺血半暗带评估的新进展

梁秀琴，吴江

作者单位：1. 山西医科大学医学影像学系，太原 030001 2. 山西省心血管病医院磁共振室，太原 030024

缺血半暗带(ischemic penumbra，IP)是指急性脑缺血后，局部脑组织血流量降低，功能代谢紊乱，但神经细胞的形态仍维持正常，恢复血供后，局部脑组织仍可以存活的区域。如果及时恢复血流灌注，缺血状态可以逆转，否则，进展为不可逆性损伤。磁共振成像技术在缺血半暗带的评估方面有独特的优势，为临床静脉溶栓和机械再灌注治疗的选择提供思路。现认为有效挽救缺血半暗带时间窗为4.5 h或6 h，因此早期确定梗死范围和缺血半暗带，及时进行溶栓或内科治疗，对预后非常重要。本综述就磁共振成像技术在缺血半暗带病理基础、成像原理、范围评估及预后判断等方面中的应用价值进行论述。

1 局部缺血区水分子扩散运动相关磁共振检查技术

1.1 扩散加权成像

急性脑缺血时，组织供血供氧减少，细胞膜Na+-K+泵功能障碍，胞内Na+、水分子潴留，致细胞肿胀，细胞内外间隙减小，水分子扩散受限。磁共振弥散加权成像可以检测体内水分子的扩散运动，被认为是早期判定脑梗死范围最基本的序列。传统观点认为，扩散加权成像(diffusion-weighted imaging，DWI) 序列表现为高信号的部分为缺血核心区，但是，最近有临床研究证实，经有效治疗后，DWI显示为高信号的区域可以部分恢复正常，说明DWI高信号区还包括缺血半暗带。Purushotham等[1]研究表明，表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)≤620×10-6mm2/s可以准确区分DWI高信号区中梗死核心区和缺血半暗带。余乐熺等[2]报道，脑梗死患者梗死核心区的ADC值在急性期的下降幅度显著高于IP区，两者平均降幅差值约22.1%～40.1%，以此可以将梗死核心区与IP区分开。近期DEFUSE-3研究分别将ADC＜6.00×10-4mm2/s、达峰时间(time to maximum，Tmax)＞6 s作为核心梗死区和缺血低灌注区的阈值，以此来计算PDM[3]。目前，临床上将灌注成像显示为灌注减低而DWI未显示扩散受限的区域，即灌注-扩散不匹配(perfusion-diffusion mismatch，PDM)视为判断IP的金标准。大量研究表明，存在PDM的患者早期进行溶栓治疗可获得好的预后，相反，不存在该不匹配区的患者不能获得好的疗效。扩散加权成像联合灌注成像判断缺血半暗带范围在临床中应用广泛，但是，尚需更多研究来明确区分缺血半暗带。

1.2 扩散张量成像和扩散峰度成像

扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是在DWI基础上，在多个方向上施加扩散敏感梯度场，从而检测每个体素中水分子在不同方向上的扩散情况。DTI图像反映水分子在组织内各个方向上的扩散距离，在没有阻碍的情况下，水分子在各个方向上的扩散距离相同，即“各向同性”；受到阻碍时，水分子在某一方向上的扩散距离较其他方向减小，从而表现出“各向异性”。水分子沿轴突方向的扩散是规则的，明显高于垂直于轴突方向的水分子扩散，因此，扩散张量成像引入平均扩散率(mean diffusivity，MD)、部分各向异性(fractional anisotraphy，FA)和相对各向异性(relative anisotraphy，RA)等特征参数，对生物体微观结构进行评价。MD反映某一体素内各个方向上水分子平均扩散幅度和程度，而与扩散方向无关，即ADC值，可以识别细胞毒性水肿，代表缺血脑组织范围；FA最常用于代表各向异性部分占扩散张量整体的比例；RA反映非高斯分布水分子各向异性部分与各向同性部分的比值。此外，扩散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)是一种非高斯分布模型，可以反映水分子扩散的受限程度和非均匀性，特别是b值可以增加到大于1000，以显示更多微观结构的信息，是DTI技术的延伸[4]。坏死组织细胞结构破坏，复杂程度加大，非正态分布的水分子扩散受限程度大，DKI的参数MK (平均峰度)随之增大。Grinberg等[5]和Hui等[6]的研究显示：MD图表现为边缘模糊的低信号，代表缺血区域；MK图表现为边缘清晰的高信号，代表不可逆的细胞坏死。张钦成等[7]研究证明，MD和MK不匹配区可以代表缺血半暗带。

1.3 体素内不相干运动成像

体素内不相干运动成像(intra-voxel incoherent motion imaging，IVIM)是DWI的延伸，是由Hu等[8]提出的一种同时测量扩散和灌注的方法，将微循环中的水分子运动看作随机运动，即“伪扩散”。IVIM将信号衰减模拟为组织细胞的真正水分子扩散和微循环血流灌注的复合结果，采样足够多的b值，经双指数拟合得到伪扩散系数(D*)、真性扩散系数(D)和灌注分数(perfusion fraction，f)。由于IVIM在没有外源性对比剂的情况下具有同时提供扩散和灌注信息的潜力，在大脑中的应用前景被广泛看好。Lee等[9]报道，D*和f值与微循环关系密切，而ADC和D是扩散参数，与灌注参数无关。Yao等[10]将ASL/DWI不匹配区(即缺血半暗带区)与对侧镜像区比较得出，前者ADC、D、D*、fD*(f与D*的乘积)及CBF均减低，以fD*值减小最显著。卢瑞沾等[11]研究结果表明，f值较D*值更有利于反映病灶内微血管循环特性，IVIM可以通过采集营养交换血管的微血管血流灌注信息，不受脑血管病变和心输出量影响，在定量灌注方面比常规灌注和ASL更有优势。Hu等[8]研究表明缺血半暗带的Fast ADC和ASL CBF显著低于对侧正常脑区(P＜0.05)，Slow ADC与对侧正常脑区比较无显着性差异，Fast ADC与ASL-CBF之间存在显著正相关，ASL-CBF和Slow ADC或者Fast ADC和Slow ADC之间没有明显统计学意义。目前，IVIM在缺血半暗带评估中的应用还比较少，尚需更多研究来指导其临床应用。

2 磁共振灌注成像技术

缺血脑组织磁共振灌注成像包括磁共振动态磁敏感对比灌注成像(dynamic susceptibility contrast perfusion-weighted imaging，DSC-PWI)和三维动脉自旋标记(three-dimensional arterial spin-labeling，3D- ASL)。前者需要注射钆对比剂(外源性对比剂)，是一种有创成像方式。由于钆对比剂不能自由通过血脑屏障，主要通过半定量测定平均通过时间(mean transit time，MTT)、局部脑血容量(relative cerebral blood volume，rCBV)、局部脑血流(relative cerebral blood flow，rCBF)及达峰时间(time-to-peak，TTP)等参数，反映血管内灌注情况。后者是近几年兴起的磁共振灌注成像序列，通过标记动脉血中随意扩散的水分子形成内源性示踪剂，将标记前后图像剪影得到CBF伪彩图，从而对脑灌注进行定量检测。与DSC相比，ASL无创、非侵入性、可重复性高、图像后处理简单、不会发生过敏及肾功能损害等不良反应，在缺血半暗带灌注评估中应用前景广阔。基于不同的激励方法，2016年11期中华放射学杂志发表的有关ASL的中国专家共识提出ASL三种标记方法：连续标记ASL (continuous-ASL，CASL)、脉冲标记ASL (pulse-ASL，PASL)和速度选择标记(speed selection-ASL)。速度选择标记ASL还未投入临床，仍处于研究阶段，准连续式标记ASL (pulsed continuous ASL，pCASL)是更为推荐的连续式ASL标记方案，具有较好的信噪比，目前推荐用于临床。标记后延迟时间(post-labeling delay，PLD)即从标记脉冲结束到灌注成像开始采集之间的时间差，延迟时间过短，标记血流尚未完全输送到组织，而延迟时间过长会导致较强的T1衰减，从而降低信噪比，因此应根据具体情况进行调整。短PLD时间适用于无动脉狭窄患者，对于重度动脉狭窄脑梗死患者，长PLD时间在显示重度血管狭窄及闭塞方面与DSC一致性更好，可以体现侧支循环情况[12]。刘梦琪等[13]认为急性脑卒中患者行3D-pcASL及DSC-PWI检查对IP评估有较好的一致性。但是，Nael等[14]研究发现DSC-Tmax和ASL-CBF测得的灌注体积差异有统计学意义，对此，改进后的多期PLD-ASL可降低血流速度对结果的影响，Wang等[15]行多期PLD-ASL与同期DSC-PWI比较明显增加了二者的一致性。这表明多期PLD-ASL可减少由慢血流所致的采集信号的缺失，提高准确性，但是多期PLD会延长扫描时间，为实际操作带来不便，应根据患者具体情况进行扫描方法的选择。

3 代谢相关的磁共振成像技术

3.1 磁敏感加权成像

磁敏感加权成像(susceptibility-weighted imaging， SWI)技术对顺磁性物质特别敏感，脱氧血红蛋白(deoxyhemoglobin，DHb)具有较高的顺磁性，从而可作为一种内源性对比剂。顺磁性物质产生与高强度主磁场相同方向的磁场，导致局部信号降低。脑梗死形成后局部脑组织血液供应减少，侧支循环大量开放，受影响脑组织灌注减低，血流缓慢，组织氧摄取分数(oxygen extraction fraction，OEF)增高，导致静脉血中DHb相对增加，血氧饱和度减低，SWI对顺磁性脱氧血红蛋白高度敏感，从而可以显示增多的侧支血管，表现为多发“突出血管征(prominent vessel sign，PVS)”。祁宇等[16]研究证实SWI-PVS和MTT在评估缺血半暗带中效能一致，这与Ahn等[17]研究结果相符，同时采用改良ASPECTS评分对大脑半球皮质不匹配区进行相关性分析，发现mDWI-PVS与mDWI-MTT呈正相关，充分说明了PVS在缺血半暗带评估中的优势。Kao等[18]认为，DWI/SWI在预测半暗带方面与DWI/PWI有可比性，SWI可作为无创检测缺血半暗带的方式。Verma等[19]发现，虽然SWI有助于发现处于危险中的组织，但不能取代PWI，原因可能是MTT比SWI检测的低灌注范围大(尤其是在侧支循环丰富的情况下)。有研究表明，溶栓治疗之前，“突出血管征”的范围与最终梗死体积和功能结局的严重程度有关，“突出血管征”意味着较轻的临床表现(NIHSS评分低)，较小的梗死体积，较大的缺血半暗带及较好的预后[20]。在静脉溶栓治疗动脉闭塞后，出现“突出血管征”会增加出血转化的风险[21]。

3.2 血氧水平依赖磁共振成像

血氧水平依赖(blood oxygen level dependence， BOLD)磁共振成像可以检测脱氧血红蛋白含量，进一步显示脑组织局部氧摄取分数(oxygen extraction fraction，OEF)的变化，间接反映组织的氧代谢，本质是体现血红蛋白与脱氧血红蛋白比值的变化。脑组织急性缺血、缺氧，脑血流量(cerebral blood flow，CBF)减少，通过代偿性增加OEF来维持脑血氧代谢率(cerebral oxygen metabolism rate，CMRO2)，从而使静脉血中的脱氧血红蛋白(DHb)增加。BOLD成像技术可以测定OEF和CBF评价局部脑组织的活性。IP区与梗死核心区OEF不同，前者OEF增加，后者OEF可能下降，因此，BOLD成像通过检测两者之间的OEF差异识别IP[22]。万锦平等[23]使用O-PFC结合较低水平(40%)的吸入氧来增强T2*OC对半暗带的检测，包括两个独立但互补的MRI序列，结合吸入氧，通过识别低灌注缺血组织有氧代谢来识别缺血性半暗带。BOLD成像技术目前在缺血半暗带评估中的应用较少，但是可以定量测定脑组织的OEF，有望成为评估缺血半暗带的生物学标志物。

3.3 酰胺质子转移磁共振成像

化学交换饱和转移(chemical exchange saturation transfer，CEST)在体内检测游离蛋白和多肽，酰胺质子转移(amide proton transfer，APT)磁共振成像技术是在CEST技术基础上发展起来的新技术，预饱和游离蛋白、多肽中的酰胺质子，使其与游离水质子进行交换，再采集饱和前后水分子信号，由此得出的pH值可评估缺血半暗带[24]。Zhou等[25]提出pH/ADC和PWI/pH不匹配区分别代表缺血半暗带和良性低灌注区，pH减低区大于或等于ADC低信号区，小于或等于PWI低信号区，即pH与ADC不匹配区，代表缺血半暗带；而pH与PWI不匹配区为良性低灌注区。Harston等[26]的相关研究表明，梗死核心区APT效应低于缺血半暗带区，而后者又低于良性低灌注区。化学交换主要受pH和温度影响：温度和pH值升高是加快化学交换速率的关键因素。APT技术是一种新型MR技术，结合常规MRI技术，可有效界定IP范围，但这项技术十分复杂，目前技术参数设置尚未成熟。

3.4 磁共振波谱成像

磁共振波谱(magnetic resonance spectroscopy，MRS)成像主要通过测定脑组织代谢产物N-乙酰天门冬氨酸(NAA)、乳酸(Lac)、肌酸(Cr)、胆碱复合物(Cho)浓度来区分低灌注区。NAA是反映神经元数量及功能的指标，NAA峰降低提示神经元受到损伤；Lac为无氧代谢糖酵解的产物，Lac峰升高则表明组织缺氧。急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke，AIS)病人，1H-MRS出现明显升高的Lac峰早于DWI、ADC出现异常[27]，因此，Lac可以作为梗死早期阶段的敏感标志物。Cvoro等[28]研究得出，NAA在梗死核心区低于IP区和良性低灌注区，而Lac与之相反，在梗死核心区最高。缺血半暗带即梗死核心周围NAA正常或轻度下降而Lac升高的区域，但是，目前尚且没有能根据NAA和Lac的变化情况对梗死核心区、IP区和良性低灌注区进行区分的明确标准。万锦平等[23]指出，缺血半暗带在获得再灌注或者恢复氧供后，局部无氧代谢恢复为有氧代谢，从而改变Lac生成速度。给予氧激发处理后，IP区的Lac生成速度明显减慢，而梗死核心和对侧正常脑组织内Lac生成速度变化不大。因此，可以通过氧激发试验测定Lac生成速度，进一步证实缺血半暗带的存在。

4 多参数联合应用

临床上不同原因造成的血管明显狭窄或者闭塞，可以通过磁共振血管成像检查证实。目前临床主要根据DWI-ASL不匹配或者SWI-ASL不匹配来评估缺血半暗带，另外，IVIM可以将DWI-ASL不匹配区或者SWIASL不匹配区(即IP区)作为感兴趣区，分别测定该区域与对侧镜像区的灌注和扩散相关参数，无创评估缺血半暗带区域的灌注情况，从而指导临床治疗决策的制定。AHA/ASA推荐距最后正常时间6～24 h的前循环大动脉闭塞患者，进行多模态成像来筛选是否机械取栓。由于灌注-扩散不匹配的相关参数尚存在争议，所以其在影像诊断和临床应用中仍需进一步完善。

5 结语与展望

脑缺血对脑组织的损伤是一个动态演变过程，伴随着显著的微观变化。缺血半暗带存在与否，与临床溶栓决策的制定、最佳治疗方式的选择及转归息息相关，还可以结合患者具体情况适当扩大溶栓时间窗。MRI以其多参数、多序列、没有电离辐射等成像优势，在诊断缺血半暗带的微观变化方面越来越受到重视，在临床上得到了广泛的应用。以往缺血半暗带的诊断主要依赖于PDM，为相应的临床诊断提供了思路。但是，缺血半暗带包括部分良性低灌注区(局部灌注减低，但是不会发展为梗死灶的脑组织)，现在的磁共振技术未能明确将二者区分开，还需更多研究及临床实践来完善相关信息。总之，SWI、ASL等技术与DWI联合测定缺血半暗带现如今在临床应用广泛，未来通过MRS、APT、BOLD成像等分子代谢参数确定缺血半暗带的范围将会应用于临床，且从分子水平进行缺血半暗带研究是将来发展的主要趋势。采用多模态MRI评估缺血半暗带血流动力学变化、灌注、代谢、侧支形成和血栓特征等信息，可以为临床治疗急性脑梗死提供有效的参考依据。

利益冲突：无。