磁共振成像在宫颈癌治疗疗效评价中的应用现状及展望

武科，孙洪赞

宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一和全球妇女癌症死亡的第二大原因。根据2017年美国国立综合癌症网络指南，患有早期宫颈癌的患者(FIGO分期Ⅰb2和Ⅱ a2)，特别是年轻患者，目前推荐将手术作为主要治疗方法，术前辅助放疗或新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NACT)以提高手术切除率，改善预后。对于晚期宫颈癌，则推荐同步放化疗和近距离放疗为首选治疗方式，肿瘤对放化疗的敏感性和预后密切相关，一些放化疗耐受的病例可导致治疗失败和肿瘤进展。早期准确预测放化疗效果是调整临床治疗方案的前提，也是肿瘤个体化治疗的基础。因此，早期评价肿瘤的治疗反应对改善宫颈癌患者的生存率至关重要。

近年来，随着MRI设备的不断更新和新技术的应用，功能MRI技术已经实现定量或半定量地反映细胞水平的组织信息，弥补了传统序列成像的不足。目前MRI功能序列在早期治疗效果临床评价中的使用包括动态对比增强磁共振成像(dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI)、扩散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)及其衍生序列扩散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)和体素内不相干运动扩散加权成像(intravoxel incoherent motion diffusion weighted imaging，IVIM-DWI)、磁共振波谱成像(magnetic resonance spectroscopy，MRS)、血氧水平依赖磁共振成像(blood oxygenation level-dependent magnetic resonance imaging，BOLD-MRI)等。本文综述了近年来的MRI功能成像新进展及其在宫颈癌放化疗疗效评价中的应用情况。

1 磁共振常规成像的应用

磁共振成像常规序列包括横断位T1WI、横断位及矢状位T2WI、横断位T2WI抑脂成像。常规磁共振序列在肿瘤疗效的评估和随访中起重要作用。观察治疗前后病变的大小、信号强度和增强模式可评估肿瘤的治疗效果。实体瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)基于肿瘤大小和数量(包括周围淋巴结转移及远处器官的转移病灶)，通过观察治疗前后肿瘤病灶长径的变化确定其治疗效果，包括完全缓解、部分缓解、疾病进展、疾病稳定4个结局。然而，肿瘤大小的变化滞后于肿瘤细胞的生理变化，并且在应用治疗后很长一段时间内肿瘤的形态可能在解剖图像上几乎没有变化，以及随着新药的不断出现和靶向药物的临床应用，这些药物可能通过除肿瘤大小之外的其他机制提供治疗益处，因此，传统的形态学评估方法可能不适合早期预测治疗反应。

2 磁共振功能成像的应用

2.1 动态增强磁共振成像

DCE-MRI是使用顺磁性对比剂研究微血管渗透性的MRI技术，它通过反映微血管特征参数来定量分析病变的增强特性，这些参数主要包括体积转移常数(Ktrans)、速率常数(Kep)及血管外体积比(Ve)等，使用这种技术可以评估肿瘤内及周围的血管分布及血供情况，可以提供关于肿瘤侵袭性和血管生成的程度[1-2]的有价值信息，并且可以帮助重新评估临床肿瘤分期和肿瘤治疗后疗效[3-5]。Zahra等[6]在治疗前、放疗后两周以及放疗第5周分别行DCE-MRI，获得半定量和定量参数，结果表明，预处理研究中的DCE-MRI参数与外照射放疗结束时的肿瘤消退显著相关。高的相对信号强度(signal intensity，SI)或峰值增强的肿瘤具有更好的预后。放疗前和放疗期间的高灌注表明血管增加和高肿瘤氧合，这两者都与更好的治疗反应相关，因此，放疗前Ktrans和Kep值高的肿瘤预后更好。Mayr等[7]在纵向研究中，对98例宫颈癌患者的血流灌注情况在整个治疗期间3个时间点进行评估，他们发现，如果灌注初始治疗前低，然后经过治疗后，肿瘤治疗效果良好的治疗早期改变为高灌注；而肿瘤治疗反应差、预后不良的在整个治疗过程中保持低灌注，因此，DCE-MRI可早期监测中晚期宫颈癌患者的治疗效果。综上，DCEMRI可以利用药物代谢动力学模型重建定量动态增强参数伪彩图，直观、动态、无创地评估肿瘤组织微环境，在肿瘤解剖形态学改变前定量地评估肿瘤治疗效果，达到早期精准评价的目的。然而，其受到解剖细节差和空间分辨率低的限制，应始终结合T2加权图像进行评估。

2.2 扩散加权成像及其衍生序列

DWI是一种依赖于细胞内、细胞外和血管内水的微观流动性的成像技术[8]，可检测组织含水量变化的早期病理学和形态学变化。在DWI中，表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)通常用于定量评价水分子在组织内的扩散速率。在人体生理条件下，不同的组织类型中的水分子的扩散性差异较大，扩散性还通过与不同细胞膜、细胞器、分子以及组织灌注等的相互作用而改变，因此，ADC值也受到影响。Naganawa等[9]应用DWI技术检测宫颈癌，并发现宫颈癌病变的平均ADC值比正常宫颈的低，细胞数量增多、细胞密度增加、细胞外间隙减小和组织间液压力升高等都可能导致ADC值降低。肿瘤组织内部结构的改变等显著限制了水分子的扩散，因此在DWI上表现为高信号强度。

在放化疗的早期，肿瘤的生物学特征变化要大大早于其形态学变化[10]，因此，常规MR序列对于早期疗效评价的价值有限。Kuang等[11]对75例患者进行了检查，发现治疗2周后肿瘤的ADC值显著增加，且增加的百分比与疗效密切相关。其原因可能与肿瘤细胞的逐渐坏死，细胞密度降低，细胞膜的破坏以及细胞内和细胞外空间扩大有关，水分子自由扩散增加，结果表明肿瘤的ADC值增加[12-13]。因此，在治疗的早期阶段，ADC值的变化较肿瘤形态学变化在评估早期疗效方面更敏感。

DWI也可能具有作为长期疾病控制预测因子的价值。最近的一项研究获得了100例患者在化放疗完成后1个月的DWI图像[14]。他们发现，在治疗后T2加权图像中加入DWI序列可以更准确地确定残留肿瘤组织的存在，而且可以预测3年内的疾病进展情况，其阳性预测值为72.7%，远远高于单一T2加权图像的阳性预测值(39.3%)。

DKI是DWI技术的延伸[15]，它是基于水分子的非高斯扩散的前提下，并且具有在反映微观结构和组织的功能代谢方面的高度灵敏度和特异性，已经引起广泛关注。近年来，与传统的DWI技术相比，DKI可以更准确地确定微观组织结构变化，提供更丰富和更精确的影像学信息，更加准确、真实地反映生物组织的微观变化。代表空间各个梯度方向上平均扩散峰度值的MK是DKI技术的最关键参数[16]，其正比于组织的复杂性，较高的结构复杂程度(如较高的病理分级肿瘤细胞和紧密的组织分布)，使得水分子运动的阻碍更明显，所述MK值高[17]。Nogueira等[18]对39例宫颈癌患者DWI检查后进行DKI检查，结果表明，在辨别宫颈癌的病理特征方面DKI要优于DWI，类似于其他DKI研究结果，证明DKI在精细结构观察方面优于DWI。此外，该技术基于DWI，因此可以在放化疗后肿瘤形态改变之前早期评估疗效。

IVIM-DWI是基于双指数模型理论，采用多个b值获得序列DWI图像，并使用相关软件同时获得反映“扩散”和“灌注”两种因素的参数，使肿瘤组织的水分子扩散和灌注特性更全面、更真实地反映在图像中。在低b值时，主要是灌注效应来决定获得的数据，而在高b值下获得的数据主要取决于扩散效应[19]。所有这些特征都可以通过分析标准ADCstandard值、纯扩散系数D值、灌注相关的不相干微循环D*值和灌注分数f值等参数进行研究。

IVIM成像在监测宫颈癌早期放化疗反应中具有很大的潜力，Zhu等[20]对21例接受放化疗的患者在治疗前、中、后分别行IVIM检查，结果显示所有的IVIM参数在放化疗第2周开始大幅增加，在治疗期间ADC和D值持续升高，并与肿瘤消退率呈正相关；而在放化疗第4周后D*和f值下降，其原因可能是由于大量累积辐射剂量引起的局部纤维化和血管溶解(血管闭塞、减少或消失)以各种方式改变了微循环，取代了早期细胞溶解的主导作用，使灌注变化所占的百分比更大。Zhu等[21]在后续对37例宫颈癌晚期患者的研究显示，在整个放化疗过程中肿瘤组织的ADC和D值持续升高，而在正常子宫颈组织中未检测到IVIM参数的明显变化，证明了IVIM测量的稳定性。因此，IVIM可以客观反映宫颈癌放化疗过程中的动态变化，且无需注射对比剂，为进一步预测及评估放化疗疗效提供了新方法，具有较高的临床应用价值。以上两项研究的D*值变化具有差异，这可能是由于D*参数图要求高信噪比、高变异性，缺乏特异性和准确性，限制了其在临床中的广泛应用，进一步改善D*的稳定性和可重复性，可能适合将其用于评估肿瘤治疗反应。

2.3 磁共振波谱成像

MRS能够提体内器官和组织代谢的化学信息。它是一种非侵入性、无电离辐射的分析技术，通常用于研究代谢变化，特别是在肿瘤中，它可以提供肿瘤侵袭性的信息。在评价宫颈癌放化疗疗效中最常用的代谢物为胆碱复合物和脂质，它们是评价细胞增殖和肿瘤活跃程度的指标[22]。宫颈癌放化疗后细胞凋亡，凋亡细胞中脂质含量的变化可反映肿瘤治疗效果。MRS可通过检测脂质代谢产物来评价与细胞凋亡相关的代谢变化。Qi等[23]采用MRS对101例晚期宫颈癌患者进行化疗随访，研究发现化疗后肿瘤体积减小的患者胆碱峰和脂质峰下调。Zhu等[24]的研究表明胆碱峰值降低与肿瘤的消退显著相关。结果表明，MRS对宫颈癌新辅助化疗疗效的早期评估具有重要的临床应用价值，在明显的形态学变化之前，可以发现细胞内生化代谢信息的变化，并提供定量化学信息，结合常规MR图像等形态学成像，可以更好地评估宫颈癌放疗和化疗的疗效，并能更准确地预测患者的预后。

2.4 血氧水平依赖磁共振成像

BOLD-MRI是一种分析血管生成和血管功能的成像方法。内源性脱氧血红蛋白用作顺磁性对比剂，以检测血容量、血流量和血液氧合的变化[25]。血液中脱氧血红蛋白浓度的变化可影响其横向弛豫时间(T2*)，肿瘤血管中脱氧血红蛋白与氧合血红蛋白浓度的比值可以反映肿瘤的氧供应，因此，T2*或R2*值 (R2*≈1/T2*)被认为与脱氧血红蛋白浓度有关。在肿瘤血管中，可以间接反映氧肿瘤组织的分布。当血液和组织中脱氧血红蛋白含量增加时，T2*缩短效应增强，并在MRI图像相应部位显示低信号；相反，则其引起的T2*缩短效应减弱，MRI图像相应部位呈高信号。Mahajan等[26]对复发性宫颈癌的研究表明BOLD成像在区分早期宫颈癌浸润程度方面具有良好的发展前景。

Kim等[27]发现，BOLD作为3.0 T MRI的重要生物标志物在评估宫颈癌患者治疗效果方面是很重要的，治疗后的平均R2*值比治疗前显著降低。Mahajan等[28]研究表明，在BOLD成像中肿瘤显示出3个缺氧区光谱，而中央核心区表示慢性缺氧。结果表明此区域与随访BOLD中的疗效反应显著相关，并且中央核心体积被认为是用于预测治疗应答的预后标志物。目前该技术多用于脑部疾病的诊断和预后评价，很少用于腹部疾病的诊断和治疗。因此，仍需要大样本临床实验来证明其在治疗后宫颈癌的影像学评价中的特定作用。

2.5 其他新兴MRI技术

最新的报道表明钠磁共振成像作为一种新的MRI模式，在脑、乳房、子宫和心脏患者中的应用为诊断提供了额外的代谢信息[29-32]。此外，肿瘤细胞中钠水平的变化也可以作为化疗反应的生物标志物[33]。使用化学交换饱和转移成像(chemical exchange saturation transfer，CEST)和超极化MRI技术观察肿瘤细胞的代谢状态从生理和分子水平，用以进行良恶性病变的鉴别、肿瘤的分期和放化疗后反应的监测[34-36]。由于受到成本和检测技术的限制，因此尚未成为宫颈癌的常规影像学检查方法。

3 总结与展望

综上所述，功能磁共振成像可以反映宫颈癌治疗后水分子运动、血流和细胞代谢的变化。肿瘤组织中的血流灌注强度、微血管密度、毛细血管渗透性及血管外细胞外间隙决定了其DCE-MRI血流动力学特征，肿瘤组织内血管密度较正常组织大，因此在图像上信号更高；DWI及其衍生序列可以从分子水平精确地反映宫颈癌组织的空间组成信息及在治疗前后水分子的功能变化，能够检测出与组织含水量变化相关的早期形态和生理学改变，通过测定ADC值可以定量鉴别放化疗后的炎性反应和肿瘤残存及复发；MRS则是通过检测肿瘤细胞内以及治疗过程中一些特征性的代谢产物的含量改变来早期识别肿瘤组织和其对于放化疗的效果反映；BOLD通过血氧在肿瘤中的高摄取利用，鉴别肿瘤与正常组织。结合常规MR提供的放化疗后宫颈癌的形态学改变，可以早期评价治疗效果。尽管功能磁共振成像可以提供传统序列无法提供的功能信息，但由于诸如设备参数和图像伪影等因素的影响，功能成像缺乏标准化，并且其研究缺乏可重复性和可靠性，不同的研究者有不同的结论。随着MRI技术的不断发展和完善，尤其是功能成像技术的不断完善，在宫颈癌的临床诊断和治疗中将显示出更广阔的应用前景。

利益冲突：无。