早期细胞因子浓度评估创伤预后研究进展

李 娅， 潘险峰

联勤保障部队第九二〇医院 急诊科，云南 昆明 650032

创伤给人类带来了较大的生理、心理及经济负担[1-2]。早期良好的治疗可提高严重创伤患者的存活率[3]。Haagsma等[4]在2013年全球疾病负担研究中发现，创伤占全球疾病负担的10.1%。其中，道路交通伤导致的死亡人数日渐增加[5-7]。创伤后有3个死亡高峰期，第1个高峰(占45%)为严重创伤的直接影响，通常发生在事故现场；第2个高峰所占比例较小(占10%)，称为早期死亡，往往由缺氧、低血容量或严重的原发性颅脑损伤导致；第3个高峰(占45%)，称为后期死亡，发生于伤后的数日或数周内，多为创伤后的严重并发症所致，包括脓毒血症、多器官功能衰竭等[7]。由此可见，创伤后继发的并发症是住院创伤患者死亡的一个重要原因。早期发现创伤并进行干预有望改善患者预后[8]。因此，寻找能够早期预测创伤预后的生物标志物至关重要。本研究对细胞因子浓度在评估和预测严重创伤发展及预后中的作用作一综述。现报道如下。

1 临床常规指标预测创伤的发展及预后

严重创伤发生后，患者的白细胞计数显著增加。目前，临床上常应用白细胞计数以评估患者的病情及预后。但有研究表明，总白细胞、中性粒细胞、单核细胞及淋巴细胞等计数并不能较好地评估和预测患者创伤的严重程度及预后[9-11]。其他常规实验室诊断指标，如C-反应蛋白、降钙素原等虽为良好的炎性标志物，但不能反映创伤的严重程度及预测创伤并发症的发生[12-14]。此外，创伤后可通过测定循环系统、肝功能、肾功能及肺功能等指标以评估病情，但不能预测创伤后的不良预后[15]。损伤严重程度评分(injury severity score，ISS)是评估创伤严重程度的常用方法[16]。当ISS≥16界定为严重创伤，但受限于对某些深部或隐性损伤的评估以及个人主观因素的干扰，应用ISS以评估伤情往往不够准确[17-19]。有研究发现，创伤后早期细胞因子的浓度对创伤的严重程度及创伤后脓毒症、多器官功能障碍等并发症的发生有较好的评估和预测作用[20-21]。

2 细胞因子对创伤严重程度与预后的评估及预测作用

2.1 细胞因子的变化特点 细胞因子被认为是炎症反应的介质，通过结合相应受体调节细胞生长、分化及效应，调控免疫应答[22]。Hazeldine等[23-25]检测了创伤后即刻(1 h内)的院前血液样本发现，创伤后即刻炎症介质发生了急骤而复杂的变化，如白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、白细胞介素-8(interleukin-8，IL-8)及白细胞介素-10(interleukin-10，IL-10)等炎症因子在伤后即刻升高，其变化远早于并发症的发生。创伤后迅速出现的免疫反应使临床治疗错过了炎症介质的早期释放[26]；但创伤后炎症反应呈现的是一种持续状态，并非是一过性的反应，持续强烈的炎症反应常造成一系列严重并发症的发生[7，23-25]。创伤后炎症因子的变化具有动态性特征，其水平升高到峰值后，即呈现下降的趋势，但均高于正常水平[15，27-29]。这提示，当炎症因子达到最高浓度时检测其水平，可能具有较大的临床指导意义。

2.2 创伤的炎症反应 有研究发现，虽然造成创伤的因素、部位、临床表现等不同，但发生改变的炎症因子种类几乎一致[20，24，30-31]。这表明，人类对炎症的应激反应是一种基本反应。Xiao等[24]在一项严重受伤的人类基因组风暴的研究中发现，创伤、严重烧伤及注射小剂量细菌内毒素均会引起“基因风暴”，其特征为基因表达增加，多达80%的白细胞转录体发生改变，且三者基因表达及其诱导的细胞因子的变化非常相似，各基因组表达的差异主要在反应的程度及持续时间上，即为定量差异，而非定性差异。机体对各种伤害应激反应的一致性提示，对某一种损伤的病理免疫反应进行有效的监测和治疗，可能对其他不同的致伤因素所致的病理免疫反应亦有效。

2.3 细胞因子对创伤严重程度的评估作用 无论是轻度或中、重度创伤患者，创伤后的细胞因子水平均明显升高，其水平随着创伤的严重程度增加而升高[7，15，25,30-32]。预后较好的患者，其细胞因子恢复正常水平所需的时间相对较短；而预后不良的患者，其细胞因子水平在较长时间处于升高的状态[24]。Kraft等[21]研究发现，IL-8浓度随烧伤面积的增加而增加；而另一项对烧伤的研究发现，烧伤后死亡的患者，IL-6、IL-8、IL-10等细胞因子水平显著高于存活者，且病死组患者的细胞因子长时间呈高水平存在，而存活组患者在8～10 d开始恢复[19]。Binkowska等[33-34]动态监测患者伤后数小时的细胞因子水平发现，其与ISS呈正性关系，并与后期严重并发症和死亡的发生密切相关。

2.4 早期细胞因子水平对创伤后严重并发症的预测作用 创伤后炎症反应包括系统性炎症反应(systemic inflammatory reactive syndrome，SIRS)与代偿性抗炎反应(compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS)，二者互相拮抗。传统观念认为，创伤后的CARS继发于SIRS,然而有研究表明，创伤后促炎因子和抗炎因子同时升高[1，23-26]。SIRS的特点为循环的促炎细胞因子和免疫细胞活化水平升高，CARS则是以抗炎细胞因子和免疫抑制为特征[23，35]。促炎细胞因子启动其他细胞因子的表达和释放，而抗炎细胞因子则是抑制促炎症细胞因子的合成[7]。创伤后适当的免疫反应是机体的自然防御反应，即生理免疫反应，局限于原发伤口周围，可以控制创伤反应的扩大并促进创伤的愈合。然而过强、过长的持续反应，导致机体炎症反应失衡，即病理免疫反应，则会使炎症“扩散”，导致远隔器官的炎症反应，造成如脓毒血症、多器官功能障碍等一系列严重并发症的发生[1，6-7]。

脓毒血症是创伤后常见的并发症。目前，脓毒血症的诊断仍依赖于非特异性临床体征和实验室检查，如体温、呼吸、脉搏、白细胞计数等[36]。而诊断脓毒血症金标准的血培养所需时间较长，且在使用抗生素后常出现假阴性现象[37]。虽然早期给予抗生素对症治疗能显著降低近期病死率，但延误治疗往往会造成其进展为脓毒性休克、多器官功能衰竭，甚至死亡，这说明了早期准确诊断脓毒血症的重要性[38-39]。Delano等[40]阐述了免疫系统在脓毒血症发病中的重要作用。一项关于创伤后炎症标志物与院内感染的研究发现，后期发生院内感染的创伤患者伤后24 h内检测到的各细胞因子水平均高于未发生院内感染的患者，且在随后的7 d内可见细胞因子持续处于较高水平[29]。Goabek-Dropiewska等[28]的研究发现，伤后第1天，患者的IL-6水平与后期感染的发生有关。细胞因子的浓度与脓毒症患者的长期存活率密切相关[41]。

多器官功能衰竭是创伤患者发生的严重并发症，与创伤患者的病死率显著相关[27]。随着医疗水平的提高，创伤失血性休克导致的多器官功能衰竭已经显著减少，然而脓毒症后继发的多器官功能衰竭的发病率仍处于较高水平[26]。发生多器官功能衰竭的患者，总体病死率可>50%，如果累及≥4个系统，病死率可>80%[42]。但多器官功能障碍的临床症状通常出现较晚，早期诊断较困难。Cuschieri等[43]在一项IL-6与器官功能衰竭的关系的研究中发现，伤后12 h内的IL-6>350 pg/ml时，发生多器官功能衰竭的阳性预测值为63%，而当IL-6<350 pg/ml，预测患者不会发生多器官功能障碍的准确度为88%。Sun等[44]研究显示，脊髓损伤后，各个系统功能障碍与升高的细胞因子水平密切相关；有研究显示，创伤后数小时内NF-κB、IL-6及IL-10等细胞因子水平与后期多器官功能障碍和死亡的发生密切相关[15，45-46]。早期细胞因子浓度是多器官功能障碍发生的良好预测指标[47-48]。虽然目前早期细胞因子浓度有望成为预测创伤后并发症和预后的生物标志物。但有研究发现，细胞因子对创伤后系统性炎症反应综合征、脓毒血症及感染等的严重程度、病死率均没有太大的预测作用[49-50]。这可能是由于创伤后细胞因子的变化较复杂，且大多研究存在样本量较小、取样时间不统一等不足，今后可总结出一些规律和经验进行大样本量的对照研究。另外，一些相关因素，如性别、年龄、体质量、肾上腺素水平、脂质介质等也会影响患者病情的发展[51-57]。

3 小结

创伤除直接损害外，后期一系列并发症也可给患者带来较大的伤害。目前，临床常用的评估及预测创伤预后的指标往往达不到满意的效果。创伤后的炎症反应为机体的基本反应，细胞因子水平在伤后早期即出现明显升高的趋势，远早于并发症的发生。早期细胞因子浓度及其升高持续时间通常与创伤的严重程度、后期严重并发症的发生及不良临床预后等密切相关。创伤后早期细胞因子浓度有望成为良好的创伤预后标志物，但创伤后的炎症反应是非常复杂的过程，创伤后早期预测预后的生物标志物仍有待进一步研究。