金属催化的官能团导向的芳烃碳氢键活化反应研究进展

盛琦威，俞婷婷，崔冬梅

（浙江工业大学药学院，浙江 杭州 310014）

0 前言

传统的偶联反应常常需要将反应物预先官能化，这使得原子利用率较低，反应的应用范围受到了局限，而通过过渡金属催化碳氢键活化来实现偶联反应则在很大程度上解决了这一难题。过渡金属催化碳氢活化反应具有原子经济性高、合成路线简短等优点[1]，因此，被广泛应用到天然产物、功能材料等的合成中，已经成为有机化学研究的热点之一[2-3]。

金属催化碳氢键活化反应中常用的催化剂是钯、铑等贵金属及铜、铁等廉价金属。碳氢活化反应中除了催化剂是至关重要的，另外不可或缺的就是导向基团。根据作用机制的不同，碳氢活化反应可以分为两大类：第一类为不含导向基团的碳氢活化，第二类是有导向基团的碳氢活化。其中，第二类碳氢活化反应因在导向基团的辅助作用可以实现定向活化，具有更高的区域选择性和立体选择性[4]，越来越受化学研究者们的青睐。本文对含有导向基团的金属催化芳烃碳氢键活化反应的研究进行归纳综述。

1 碳氢键活化反应

1.1 吡啶导向的碳氢键活化反应

1963年，Dubeck等[5]率先发表了含氮原子结构作为导向基团的相关报道，接下来的几十年里，越来越多的含氮结构作为导向基团被应用到碳氢活化反应中，其中苯基吡啶作为底物的报道相对较多。1968年，Kasahara小组[6]发现，在钯作用下，以吡啶为导向基团，苯基邻位发生碳碳偶联反应，从这以后，大量关于吡啶作为导向基团的研究被报道出来。

1998年，Qi等[7]以金属铑为催化剂，2-联苯吡啶和有机锡试剂在120℃下反应生成芳基邻位单取代产物和双取代产物，主要以单取代产物为主。

图1

Dick 等[8]在 2004 年报道了 Pd（OAc）2催化苯基邻位碳氢键活化的乙酰化反应，其中PhI（OAc）2为该反应的氧化剂，乙酸既是溶剂也是反应物，该小组还提出了PdI/PdIV机理，认为过渡金属先和碳氢键络合形成环钯中间体，再在氧化剂作用下二价钯被氧化成四价钯，最后经还原消除生成目标化合物。

紧接着在2005年，Shabashov团队[9]也以醋酸钯为催化剂，报道了苯基吡啶和碘苯类化合物发生偶联反应的方法，研究发现，当碘苯不同时，相应生成的产物可能是以单芳基化产物为主，也可能以双芳基化产物为主。

图2

图3

除了单取代和双取代问题的存在，底物自身发生偶联反应也是碳氢活化反应研究中值得注意的。Guo小组[10]在2009年就报道了以[Ru（pcymene）Cl2]2为催化剂，FeCl3为氧化剂，2-苯基吡啶自身发生偶联反应的研究。

1.2 吡唑导向的碳氢键活化反应

2004年，Dick等[10]报道了吡唑环作导向基团的碳氢活化反应，反应以Pd（OAc）2为催化剂，PhI（OAc）2为氧化剂，与吡咯环相连的苯环邻位碳氢发生乙酰化反应，反应收率中等。同时，该小组还研究了喹啉导向的sp3碳氢活化反应。

图5

1.3 嘧啶导向的碳氢键活化反应

2009年，Kakiuchi等[11]报道了以 PdCl2为催化剂，2-联苯嘧啶与卤化氢发生卤化反应的方法，反应收率高达90%。不过值得一提的是该小组采用的是电化学氧化方法，该方法使碳氢活化反应更高效，且没有副产物的生成。

图6

1.4 酰胺导向的碳氢键活化反应

2006年，Daugulis小组[12]以芳基酰胺和碘苯为原料，醋酸钯作催化剂，在酰胺的导向作用下芳基邻位发生偶联反应，该小组发现通过调节溶剂和控制反应时间可以选择性生成单芳基产物或双芳基产物。

图7

1.5 磺酰胺导向的碳氢键活化反应

1998年，Miura等[13]以苯磺酰类化合物和烯烃类为原料，磺酰胺作导向基团，Pd（OAc）2和Cu（OAc）2共同催化苯环邻位碳氢键活化发生烯烃化反应，生成的化合物最后成环。该反应中磺酰胺起到了辅助作用，所以只有苯环邻位发生反应，且合成的产物收率普遍较好。

图8

1.6 羧基导向的碳氢键活化反应

2009 年，Yu 等[14]报道了以 Pd（OAc）2作催化剂，苯甲酸邻位引入羟基的研究。同时，经同位素标记实验证明，氧气直接氧化芳钯中间体得到了目标产物。

2013 年，Martin 等[15]报道了以 Cu（OAc）2作催化剂，苯甲酸苯基上引入了羟基的方法，该方法反应条件温和，底物适用范围广泛。

图9

图10

1.7 羰基导向的碳氢键活化反应

1999年，Satoh小组[16]最先报道了Pd催化羰基导向的碳氢活化反应，该反应同时有sp2和sp3碳氢活化，所以有多种取代化合物生成。

图11

2 总结

与传统的构建碳碳、碳杂键方法相比，碳氢键活化反应在区域选择性和收率等方面都有着明显的优势，因此通过直接活化碳氢键的偶联反应成了有机化学研究的热点之一。其中常见的导向基团有吡啶、酰胺、嘧啶、羟基等，这些结构都有一个共同点：都有具有孤对电子的氮、氧等原子。这些富电子原子可以与金属催化剂进行配位，形成五元或六元环金属化中间体，从而达到选择性活化碳氢键的效果。随着碳氢活化反应的研究越来越成熟，更多含氮、含氧、含硫结构的官能团将作为导向基团被应用到碳氢活化反应中。