基于聚乳酸及其共聚物的生物可吸收支架研究进展

姜凯迪 王春仁 刘丽 韩倩倩 赵丹妹 薛彬 中国食品药品检定研究院 （北京 102600）

内容提要： 由于冠状动脉疾病的发病率越来越高，心血管支架的应用正不断增加。生物可吸收支架（BRS）代表了30年介入心脏病史中的一种新型范例。BRS有生物相容性好，植入人体后异物反应、血栓形成、新生内膜增生少，内皮化更完全等优点，这项技术克服了金属支架的局限性，并处于迅速发展阶段。文章就几种基于聚乳酸及其共聚物的新型生物可吸收支架的特点、临床试验、应用情况、未来发展方向作一简要综述。

由于人口老龄化和饮食习惯的改变，冠状动脉疾病的发病率正不断增加，缺血性心脏病已成为世界上最常见的致死性疾病之一。心血管疾病的治疗也在不断发展，其中，经皮冠状动脉介入治疗（Percutaneous Coronary Intervention，PCI）特别是心血管支架的植入在过去30年中已有了较大的发展[1]。1986年首例裸金属冠状动脉支架植入人体，但裸金属支架（Bare Metal Stent，BMS)易导致支架内再狭窄（In-Stent Restenosis，ISR），新生内膜增生和支架内血栓形成（Stent Thrombosis，ST）等不良事件，且患者必须接受BMS长期留存在体内[2,3]。

随着材料学的发展，一种全新的可吸收材料支架应运而生，即在一定时间内完成对血管的力学支撑后不留存在人体内，同时调节促进血管的再生，该类生物可吸收支架（Bioresorbable Scaffold，BRS）已成为极具前景的产品。有研究显示，使用BRS植入ISR或晚期ST发生率较低，且BRS最终降解为无害的分子，被认为是PCI技术的第四次革命[4]。现有的BRS主要包括多聚物可降解支架和金属合金可吸收支架，目前聚乳酸在多聚物可降解支架中应用最为广泛。聚乳酸（Polylacticacid，PLA）及其共聚物是一类可生物降解的高分子聚合材料，通过水解反应逐渐降解，最终产物为水和二氧化碳，具有良好的可吸收性与生物相容性。本文主要就基于聚乳酸及其共聚物的新型BRS的最新实验进展及相关临床研究加以综述。

1.生物可吸收聚合物支架的临床研究进展

1.1 DESolve支架

DESolve是采用Novolimus药物涂层的PLLA聚合物支架，约85%的药物4周内在体内释放完成[5]。DESolve系列中DESolve Nx厚度150μm，DESolve Cx厚度降低为120μm。支架可用直径范围2.5～3.5mm，长度14～28mm，尽管与Absorb相比降低了扩张期间支架断裂的风险，但仍不推荐使用超出标准规定的尺寸[6]。该支架具有自我校正特性，植入后可能会矫正支架与血管接触时的轻微贴壁不良[7]。支架在关键的3～4个月血管愈合期可保持必要的径向支撑强度，完全降解约需2～3年[8,9]。

表1. 基于聚乳酸及其共聚物的生物可吸收支架研究概况

DESolve Nx临床试验纳入126例患者，在1、2、3、4年主要不良心血管事件发生率分别为5.7%、7.4%、8.2%、9.0%，支架ST形成率为0.8%。定量冠状动脉造影分析显示，6、18个月时晚期管腔丢失（Late Lumen Loss，LLL）为（0.20±0.32）mm、（0.29±0.34）mm，6个月时ISR率为3.5%。38例患者光学相干断层扫描技术（Optical Coherence Tomography，OCT）分析显示，6个月时支架覆盖率为98.79%，18个月后达到了99.98%。40例患者血管超声显示有5.13%±4.19%的堵塞率，6个月随访仅1例患者需再次血管重建，综上，该支架显示出了良好的安全性和有效性。

目前DESolve NTx支架100例患者的临床研究正在进行中，支架改进了血管嵌入性增强了球囊力的传递，旨在优化支架病变部位的扩张，血管造影时支架能见度也有所增强[10]。

1.2 Art支架

Art支架的主体材料是一种非晶体的高分子聚合物聚乳酸，无抗增生类药物涂层，5～7个月内能维持结构完整性，18个月内完全吸收。临床前研究报告无主要不良心血管事件，9个月的血管超声随访证实增加平均管腔面积和外弹力膜面积[11,12]。ARTDIVA临床研究中首次纳入30例患者，6个月报告了3例重复血运重建，无心脏死亡或心肌梗死。支架于2015年5月获得CE认证，目前尚无其他临床结果可供参考，制造商已宣布计划开发药物洗脱版本的支架。

1.3 Fortitude支架

Fortitude支架是由Sirolimus洗脱的BRS，支架由具有无定形结构的超高分子量树脂制成，可增加其断裂伸长率[13]。另外支架在X射线下完全可视。支架的径向支撑力可与金属支架相媲美，在治疗期间约8～10个月可提供足够的径向支撑，在1～2年完全吸收。

在猪模型的临床前研究中，4年后进行OCT评估，BRS的内腔和支架面积明显高于BMS对照组（13.19±1.50）mm2，（7.69±2.41）mm2，P＜0.05；（15.62±1.95）mm2，（8.65±2.37）mm2，P＜0.05），组内新生内膜增殖程度相当[14]。

RENASCENT-Ⅱ临床实验中患者植入了115μm的支架，9个月临床结果显示了高成功率（98.3%）和低主要不良心血管事件率（3.4%），无ISR或ST。RENASCENT-Ⅲ试验将讨论100μm以下支架的实验结果[15]。

1.4 MeRes支架

MeRes是Sirolimus洗脱的PLLA支架，表面涂覆PDLLA。其独特之处在于支架的几何形状能产生较高的径向强度，三轴不透射线标记便于操作，较细的支架（100μm）更利于侧支血管的进入。

支架在猪动物模型中显示出较低的ST和良好的力学稳定性。支架首次人体内实验MeRes-1在印度招募了108名患者，6个月LLL为（0.14±0.22）mm，未出现ISR，随访期间未发生TLF或ST。1年OCT显示所有支架清晰可见，只有轻微的血管狭窄。血管超声显示新生内膜增生面积（0.14±0.16）mm2，支架覆盖率99.3%。12个月时仅1例患者（0.93%）发生主要不良心脏事件，无ST形成[16]。目前MeRes100正计划开展包括大约2000名患者的随机临床试验。

1.5 Mirage支架

Mirage支架是Sirolimus洗脱的PLLA支架。支架厚度随支架直径变化（≤3mm，125μm；≥3.5mm，150μm），螺旋线圈式的设计使支架具有良好的灵活性，其吸收时间为14个月。

支架在猪模型的临床前研究显示出了较好前景。未观察到ISR，6个月的随访中，99%的支架被覆盖，平均NIH厚度为（0.08±0.03）mm，LLL为（0.21±0.20）mm，只有1例支架错位，未出现支架断裂或ISR[17]。

Mirage与Absorb的临床对照实验中，12个月随访显示LLL分别为0.37mm和0.23mm，无统计学差异（P=0.2）。在OCT中，Mirage术后直径狭窄程度为11.2%±7.1%，6个月时增加至27.4%±12.4%，1年时保持稳定（31.8%±12.9%）。作者称该研究还未达到最佳技术水平，考虑到新颖的机械性能，在未来支架研究中需要OCT指导植入，使支架得到最佳植入效果和合理评估[18]。

1.6 Firesorb支架

Firesorb PLLA支架由中国上海微创医疗研制，与Absorb相比支架较薄，药物剂量较低，以达到更快的支架覆盖和吸收。支架尺寸2.5～2.75mm，壁厚100μm；尺寸3.0～4.0mm，壁厚125μm。

临床试验由FUTURE-Ⅰ、FUTURE-Ⅱ和FUTURE-Ⅲ三部分组成。FUTURE-Ⅰ招募了45名患者，随访结果显示6个月后支架覆盖率为99%，定量冠状动脉造影显示LLL约为（0.15±0.11）mm，无ISR，出现1例心肌梗塞和1例血运重建，但1年内无死亡或ST[19]。患者术后两年主要终点事件发生率均为0%，面向患者的复合次要终点PoCE（包括死亡、心肌梗死及血运重建）发生率为2.2%，全因死亡、靶血管心肌梗塞及ST发生率均为0%。目前关键的随机对照试验FUTURE-Ⅱ已启动。

1.7 Xinsorb支架

Xinsorb是Sirolimus洗脱的PLLA支架，厚度150μm，截面直径3～3.5mm，支架两端有金属标记，由中国华安生物技术公司研发。

支架临床前实验在猪体内完成，植入后未出现ST并能有效防止血管弹性回缩造成的ST，支架内皮化完全所需时间为30～90d[20]。在XINSORB与金属Firebird2™支架的对照实验中，14、28、90、180d随访显示，XINSORB支架的LLL分别为（0.26±0.13）、（0.50±0.16）、（0.88±0.29）和（0.43±0.24）mm，相应直径狭窄（DS）分别为（7.3±4.7）%、（12.0±9.5）%、（22.1±8.0）%和（16.0±9.5）%，与Firebird2支架相比均无显著性差异。OCT显示两种支架间未检测到管腔面积、装置面积、内膜增生和面积狭窄的差异，均显示出低损伤与血管壁炎症。XINSORB支架28d内可实现早期新生内膜覆盖，180d随访中能像Firebird2一样有效抑制新生内膜增生[21]。

临床实验中对30例患者采用了大小分别为3.0mm×12mm、3.0mm×15mm和3.0mm×18mm的Xinsorb支架，手术成功率100%。6个月时27名患者接受血管造影随访结果显示无主要不良心血管事件和ST。支架内和节段内LLL分别为（0.176±0.12）mm和（0.136±0.24）mm。血管超声显示随访时管腔、支架和新内膜的平均面积分别为（6.27±0.69）、（6.48±0.70）和（0.20±0.09）mm2，而装置内狭窄为3.1%±1.3%。OCT显示所有支架在6个月内都清晰可辨，新生内膜覆盖为95.9%[22]。

1.8 NeoVas支架

NeoVas支架是我国乐普医疗生产的表面喷涂PDLLA，涂层药物为Sirolimus的PLLA支架。

NeoVas临床研究共纳入了31名患者，在1年的随访中，只有1例（3.2%）TLF，未观察到心脏死亡或ST形成。MSCT分析显示了优秀的血管通畅性，中位支架内腔面积为10.6mm2，最小内腔直径为2.7mm[23]。

NeoVas支架与EES支架的临床对照试验共纳入560例患者，患者随机分配接受NeoVas（n=278）与CoCr-EES（n=282）治疗。NeoVas与CoCr-EES 1年内LLL分别为（0.14±0.36）mm和（0.11±0.34）mm，无显著性差异（P=0.36）。1年时OCT显示支架覆盖率较高（98.7%，96.2%，P＜0.001），并有较少的支架贴壁不良（0%，0.6%，P＜0.001）和较小的最小管腔面积（（4.71±1.64）mm2，（6.00±2.15）mm2，P＜0.001），两者有显著性差异。以上1年期随访显示NeoVas支架达到非劣效性，但仍需长期随访进一步证实其安全性有效性[24]。

2.总结及展望

就现有的临床试验而言，一般都在一定程度上证实了多聚物可降解支架的有效性和安全性，但仍存在一定的局限性。去年9月雅培宣布第一代生物可吸收支架退市，血管修复治疗也遭遇了全球性低潮。有些多聚物可降解支架材料制作过程复杂、制作成本高、早期ST形成风险高，且径向支撑力和抗压能力均不如金属支架，支架吸收过程和机械支撑需求难以平衡。

针对这些缺点许多公司正研发新型支架加以克服，如开发更好的药物，研究高分子材料的降解过程，合成性能更优越的材料，开发更优异的支架结构使支架力学性能达到或超越金属支架等。针对支架的安全性和有效性问题，今后还需要更完善的临床前研究、更大规模的随机对照和更长期的随访观察进行充分评价。期待更多成果问世，使冠状动脉介入的第四次技术革命成果早日广泛应用于临床，造福患者。