瑞芬太尼在纤支镜经鼻清醒气管插管中最佳效应室浓度

周敏 栾海星

清醒纤支镜插管对于因颈椎损伤而导致的颈部僵硬或截瘫患者是一个可靠的插管方法[1]。然而在没有镇静的情况下，超过一半的患者在气道插管过程中经历了疼痛、焦虑以及呛咳或恶心等不良反应[2]。瑞芬太尼是一种超短效的阿片类药物，在提供可控的镇痛的同时有减弱喉部反射，减少呛咳从而建立有利插管条件的优势[3]。与手控输注比较，靶控输注可使血浆达到一个给定的药物效应室浓度，从而使其能够维持一个稳定的临床效应[4]。有许多在纤支镜清醒插管中应用瑞芬太尼进行镇静的报道[5-7]，但这些研究中的剂量各不相同，而且能够抑制插管期间严重呛咳的最佳效应室浓度还不确定。本研究的目的是评估纤支镜引导下经鼻气管插管时瑞芬太尼效应室浓度的半数有效浓度（EC50）和最佳效应室浓度（EC95）以及95% 可信区间（CI）。

1 资料与方法

1.1 病例选择

选择2017年6月—2018年9月颈椎外科择期手术患者21例，年龄20～65岁，ASA分级Ⅰ～Ⅱ级，均研究通过本院伦理委员会的批准和患者的书面知情同意。排除标准包括：对任何药物过敏者、不合作者、存在心肺肝肾功能不全和凝血功能障碍者、长期服用阿片类或镇静类药物者、气道高反应性患者、未控制的高血压患者。

1.2 麻醉方法

患者入手术室后建立标准化监测（包括心电图，脉搏氧饱和度，无创血压）。记录平均动脉压（MAP），心率（HR）和脉搏氧氧饱和度（SpO2% ）。静脉滴注地塞米松5～10 mg、阿托品0.5 mg、咪达唑仑0.02 mg/kg后，选择较通畅的鼻孔滴注呋麻滴鼻液（内含麻黄碱），鼻部和口咽以1% 地卡因行喷雾表麻，所有患者以麻醉面罩给予5 L/min氧气吸氧排氮，同时开启已确定效应室浓度的瑞芬太尼靶向控制注射泵 （贝朗公司的Perfusor®Space TCI），瑞芬太尼（宜昌人福药业有限公司，批号：6170401）使用minto药代动力学模型[8]。在效应室和血浆室浓度达到平衡后5 min，应用改良警觉/镇静评分法（OAA/S）评分（0～5分）[9]：0分：对伤害性刺激（指捏斜方肌）无反应；1分：对轻度刺激或握手无应答；2分：对轻度刺激或握手有反应；3分：仅对大声呼唤本人名字有反应；4分：对普通音调呼唤本人名字有迟钝的反应；5分：用正常语调很容易说出自己的名字。气管导管应用加强型气管导管（Teleflex Medical Sdn.Bhd出品），男性选择6.5内径，女性选6.0内径。

由一位熟练的麻醉医师执行清醒纤支镜引导下气管插管，另一位收集有关数据。通过鼻孔滴药经下鼻道插入气管导管到咽腔，用麻醉呼吸回路链接气管导管，开放气体采样端口，便于纤支镜通过并插入气管导管。探查声门后纤支镜越过声门进入气管，气管导管沿纤支镜滑入气管，导管通过声门见到隆突后，导管固定在隆突上3 cm处。退出纤支镜，连接CO2采样管，静脉注射丙泊酚1～2 mg/kg和顺式阿曲库铵0.2 mg/kg，然后行机械通气。

1.3 观察指标

记录以下时间点的生命体征（vital sighs：HR，MAP，Sp O2% ）：入室基础值、效应室浓度和血浆室浓度相等5 min后、导管通过鼻腔后、气管导管插入气管后。记录每位患者效应室浓度和血浆室浓度相等5 min后的OAA/S评分。对纤支镜插入声门下时和气管导管插入声门下时呛咳反应进行评估并分组。本研究需收集7对平稳与非平稳插管患者。首例患者的瑞芬太尼效应室靶浓度设置为3 ng/mL，操作期间如出现持续而重复并伴有抬头的呛咳即为非平稳插管，随后的患者将调高瑞芬太尼效应室浓度0.5 ng/mL，操作期间如没有出现持续而重复并伴有抬头的呛咳反应即为平稳插管，随后的患者瑞芬太尼效应室靶浓度调低0.5 ng/mL。直到累积7对平稳与非平稳插管患者后结束本研究。插管时间被定义为从导管通过鼻孔到麻醉机出现呼气末二氧化碳曲线（EtCO2），记录插管成功后1 min内呼出气二氧化碳最大值和纤支镜引导探查声门的次数。记录插管过程是否有鼻出血，气道梗阻（需要抬举下颌），低氧血症（Sp O2＜90% ）和喉痉挛。24 h后随访患者是否能回忆插管过程包括纤支镜和导管的插入过程（插管知晓率），患者满意度评级分为：极好，好，合格，不好。即患者入室记录：基础生命体征（VS），TCI平衡后的OAA/S指数和VS，导管通过鼻腔后的VS，插管次数，导管插入声门后VS以及进行呛咳评估并分组，插管时间，插管1 min后的EtCO2，并发症，24 h后随访插管知晓率和满意度。

1.4 统计学方法

使50% 患者平稳插管的瑞芬太尼效应室有效浓度（EC50）由Dixon序贯法[10]计算所得，即应用所有平稳和非平稳插管配对后中点浓度的均值计算所得。所有数据还通过保序回归应用pooledadjacent-violators algorithm（PAVA）计算法得出EC50和EC95以及95% 的可信区间（CI）。平稳插管和非平稳插管患者一般特征、血液动力学指标等计量资料采用独立t检验和方差分析，麻醉分级、知晓率和满意度评分等计数资料分别采用χ2检验，确切概率法或Mann-Whitney检验来分析。P＜0.05被认为差异有统计学意义。

图1 平稳与非平稳插管分布序列

2 结果

2.1 EC50和EC95平稳插管和非平稳插管的分布序列

采用序贯法估算平稳插管的瑞芬太尼效应室浓度的EC50为（2.32±0.36）ng/mL，应用PAVA计算的瑞芬太尼EC50和EC95的95% 可信区间（95% CI）分别为2.40（2.00～3.00）ng/mL和3.39（2.89～3.56）ng/mL。见图1。

2.2 知晓率和满意度

两组21例患者中，12例（57.1% ）能回忆纤支镜插管过程，17例（81.0% ）患者满意度评分为好或极好，1例（4.7% ）非平稳插管患者评分为差。提示知晓率高不代表满意度低。

2.3 两组一般特征和插管过程的比较

平稳插管与非平稳插管组患者的一般特征间差异无统计学意义（P＞0.05）；插管前镇静水平OAA/S分级：19例患者对口头指令有反应，2例对轻度触碰有反应，两组间差异无统计学意义（P＞0.05）；效应室浓度平稳插管组与非平稳插管组比较差异有统计学意义（P＜0.05）；两组间插管时间差异有统计学意义，在非平稳插管组插管时间更长，包括1例2次尝试插管和一例3次尝试插管（P＜0.05）；平均动脉压在导管插入鼻腔和气管时两组间有统计学差异（P＜0.05，P＜0.01）；心率两组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）；确认气管插管后1 min内的最高EtCO2与平稳插管比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.4 不良反应

21例患者中没有出现气道梗阻，喉痉挛或鼻出血等并发症。在非平稳插管组1例患者在导管插入气管后出现氧饱和度降低（SpO285% ）；2例在纤支镜插入气管时出现持续而重复并伴有抬头的呛咳（分别是第4例和第9例）；10例出现在气管导管插入气管时出现持续而重复并伴有抬头的呛咳（包括前述2例）。

表1 患者一般特征与平稳和非平管稳插管过程比较

3 讨论

研究表明，通过给予适量阿片类药物可使患者得到适当的镇静、抗焦虑、镇痛和止咳效应，在保证患者安全性的同时促进患者合作并改善插管条件[3]。临床中发现，清醒纤支镜插管刺激性很强，但通常不会持续很长时间，由于瑞芬太尼药代学方面快速起效和失效的特性，瑞芬太尼被认为是合适的药物[3]。尽管有几项研究已经评估过瑞芬太尼作为镇静剂在清醒经纤支镜插管中的应用，但所推荐的剂量或方案都完全不同，可能是由于应用不同的方法来评估插管的质量以及伴随药物如局部麻醉剂的不同而导致[5,7]。与基于患者体质量的常规输注方法比较，瑞芬太尼TCI是一种更安全更有预见性的输注方法[11-12]。Eftekharian等[5]比较了瑞芬太尼TCI和丙泊酚TCI的插管条件，靶控浓度为（3.2±0.2）ng/mL的瑞芬太尼TCI比靶控浓度为1.3 μg/mL的丙泊酚TCI可提供更易耐受的插管条件。在Eftekharian等[5]研究中瑞芬太尼组患者中没有出现持续较重的咳嗽。

本研究显示，抑制清醒纤支镜引导下经鼻气管插管时伴有抬头的持续而重复呛咳的瑞芬太尼效应室浓度：EC50为（2.32±0.36）ng/mL；EC95为3.39（95% CI 2.89～3.56）ng/mL，此研究结果恰近似Efte研究中的剂量。另外，本研究结果显示：21例患者中未出现严重的不良反应和血液动力学不稳定；大多数患者可以接受整个插管过程。

本研究中，大多数患者在插管开始前能对口头指令作出反应，所有患者都能配合插管过程，没有发现其它可能与深度镇静有关的如气道梗阻或明显通气不足等并发症。在非平稳插管患者中仅出现1例短暂低血氧饱和度患者，该患者插管过程出现频繁呛咳和屏气，低血氧饱和度可能与镇静不足有关而不是镇静过度或肺通气不足。本研究还发现，插管时间均数非平稳插管较平稳插管患者时间要长，有的需多次插管才能成功，说明充分的镇静镇痛可使清醒纤支镜下插管更加容易。本研究插管前给予了小剂量咪达唑仑镇静，仍发现超过一半患者仍可回忆插管过程。同时给予丙泊酚或较大剂量的咪达唑仑可能降低插管知晓的发生率，但可能会导致深度镇静和肺通气不足。尽管出现知晓，但大多数患者对插管过程均满意，表明小剂量咪达唑仑镇静可减轻患者插管痛苦。

本研究有一定的局限：其一，由于通过序贯法研究TCI中瑞芬太尼抑制呛咳反应的最佳效应室浓度是我们的主要研究目的，因此样本数不足以比较平稳插管与非平稳插管间不良反应的差异；其二，预测的瑞芬太尼EC95是基于统计学模型的估算值，我们采用预测的EC95的靶浓度来完成清醒纤支镜插管之前，需对瑞芬太尼镇静可能导致的不良反应要进行评估；另外，患者实际的瑞芬太尼血药浓度并没有得到验证。其三，咪达唑仑没有按效应室浓度给药，这会导致咪达唑仑血药浓度和镇静程度的不同。

本研究提示，纤支镜引导下经鼻平稳气管插管时瑞芬太尼靶控效应室浓度的EC95为3.39（95% CI 2.89～3.56）ng/mL情况下，能提供可耐受的经鼻气管插管经历，并可获得较高满意度。另外，术前给予咪达唑仑和局麻药地卡因对于患者耐受插管过程可能有所帮助。