295例阴道上皮内瘤变临床分析

薛慧丰 戴丽玉 陈建翠 陈巧云 郑锦文

阴道上皮内瘤变是指人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染导致的鳞状上皮内病损，依据鳞状细胞的分化能力和临床风险分为低级别上皮内病变（low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）和高级别上皮内病变（high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL）。阴道上皮内瘤变在临床不常见，有报道阴道上皮内瘤变（vaginal intraepithelial neoplasia，VAIN）发病率为（0.2～0.3）/100 000[1]，但高级别上皮内病变为癌前病变，有进展为阴道癌的风险，近年来，随着液基细胞学检查、HPV检测及阴道镜检查时对观察阴道情况的重视，使得阴道上皮内瘤变的检出率增加[2]，给予有效治疗可阻断其进展为阴道癌。本文通过对阴道上皮内瘤变患者的年龄、液基细胞学情况、HPV感染情况、是否全子宫切除以及有无合并宫颈病变等相关因素进行分析，旨在探讨阴道上皮内瘤变的临床特点，以便今后的临床工作中更加重视并作出早期诊断，予以干预治疗。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2013年1月1日—2018年12月31日福建省妇幼保健院宫颈疾病诊治保健中心经阴道镜检查下定位活检病理确诊的阴道上皮内瘤变病例共295例，其中高级别上皮内病变（HSIL）89例，低级别上皮内病变（LSIL）206例。年龄19～83岁，平均年龄（47.2±12.8）岁。

1.2 研究方法

1.2.1 薄层液基细胞学检测方法采用特定的取材器在宫颈或阴道刷取脱落细胞，置于保存液中，应用新栢氏2000自动制片系统制片，在光学显微镜下观察细胞形态结构。

1.2.2 人乳头瘤病毒（HPV）检测包括采用聚合酶链式反应（PCR）—反向点杂交法对23种型别进行分型检测，少部分病例采用第二代杂交捕获法（hybrid capture 2，HC2）定量检测。

1.2.3 阴道镜检查使用光电阴道镜，流程为先用0.9% 生理盐水擦拭宫颈及阴道分泌物，再用5% 冰醋酸棉球湿敷宫颈及阴道1分钟，观察图像，最后使用复方碘溶液涂抹宫颈及阴道壁后，在可疑病变区域取多点活检。

1.3 观察指标

1.3.1 细胞学报告采用2001年宫颈细胞病理学诊断报告方式（the bethesda system，TBS）分类法[3]，结果包括未见上皮内病变细胞和恶性细胞（negative for intraepithelial lesion or malignancy，NILM）、非典型鳞状上皮细胞不能明确意义（atypical squamous cell of undetermined significance，ASC-US）、非典型鳞状上皮细胞不能除外高度鳞状上皮内病变（atypical squamous cell-cannot exclude high-grade squamous intraepithelial lesion，ASC-H）、低度鳞状上皮内病变（LSIL）、高度鳞状上皮内病变（HSIL）、鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma，SCC）等。

1.3.2 人乳头瘤病毒分型检测包括HPV高危型16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68、73、82、83，低危型6、11、42、43、44、81型。少部分病例采用定量检测，检测出HPV感染视为阳性。

1.3.3 阴道镜下醋酸试验后观察宫颈、阴道壁有无白色上皮及异常血管出现，评估病变程度。碘试验后观察碘不着色区，在可疑病变处取多点活检。

1.3.4 活检病理结果根据上皮层累及深度，VAIN病理上分为3级：VAIN Ⅰ级仅累及上皮层下1/3，VAIN Ⅱ级累及上皮层的下2/3，VAIN Ⅲ级累及超过上皮层2/3以上的范围甚至全层上皮。VAIN Ⅰ级也被称为低度鳞状上皮内病变（LSIL），而Ⅱ级和Ⅲ级都代表高度鳞状上皮内病变（HSIL）[4]。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0软件进行数据分析，计量资料采用（均数±标准差）表示，组间比较采用t检验；有序变量资料相关性分析采用Spearman相关分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 年龄与阴道上皮内瘤变之间的关系

295例患者年龄19～83岁，平均年龄（47.2±12.8）岁，其中HSIL平均年龄（53.0±11.8）岁，LSIL平均年龄（44.6±12.4）岁，两者差别具有统计学意义（t=5.418，P＜0.001）。

2.2 液基细胞学与阴道上皮内瘤变之间的关系

295例患者中有液基细胞学资料的272例，包括LSIL患者有液基细胞学资料的193例，HSIL患者中有液基细胞学资料的79例。 LSIL中细胞学正常（NILM）者16例（8.3% ），ASCUS及LSIL两者共163例（84.4% ），ASC-H及HSIL两者共14例（7.3% ）。HSIL中细胞学正常者3例（3.8% ），ASC-US及LSIL两者共33例（41.8% ），ASC-H及HSIL两者共42例（53.1% ），SCC 1例（1.3% ）。VAIN的病变程度与细胞学结果异常程度存在正相关趋势（r=0.363，P＜0.001），即细胞学结果异常程度越高，VAIN病变程度越高。见表1。

2.3 HPV与阴道上皮内瘤变之间的关系

295例患者中有HPV资料的共139例，其中分型检测121例，HC2定量检测阳性9例，HPV阴性9例。分型检测可见单独型别HPV感染和多型别HPV感染，感染型别排前5位的是HPV 52型（33.9% ）、16型（21.5% ）、58型（17.4% ）、33型（17.4% ）、51型（16.5% ）。其中89例HSIL中25例有HPV分型检测资料（包括单型别和多型别HPV感染），其型别排前5位的是HPV 16型（43.9% ），58型（32.1% ），52型（28.1% ），33型（19.8% ）、18型（12.0% ）。9例HPV阴性者均为LSIL。

2.4 子宫切除与阴道上皮内瘤变之间的关系

295例患者中有67例子宫切除病史。子宫切除原因分别是CIN（宫颈鳞状上皮内瘤变） Ⅲ 21例（31.3% ），宫颈鳞状细胞癌18例（26.9% ），子宫肌瘤11例（16.4% ），CINⅡ 1例（1.5% ），CINⅠ2例（3.0% ），子宫内膜样腺癌1例（1.5% ），子宫腺肌病1例（1.5% ），余12例无法追溯子宫切除原因。67例患者中包括31例HSIL及36例LSIL，HSIL中因CIN Ⅲ切除子宫14例（45.2% ），因宫颈鳞状细胞癌切除子宫的6例（19.4% ）。LSIL因宫颈鳞状细胞癌切除子宫的11例（30.6% ），因CINⅢ切除子宫7例（19.4% ）。

2.5 有无合并宫颈病变与阴道上皮内瘤变的关系

295例患者有宫颈存在者228例，合并宫颈病变104例（45.6% ）。其中LSIL合并宫颈病变共66例，包括CIN Ⅰ 56例（84.8% ），CIN Ⅱ 9例（13.6% ），CIN Ⅲ 1例（1.5% ）；HSIL合并宫颈病变共38例，包括CIN Ⅰ 5例（13.2% ），CIN Ⅱ 11例（28.9% ），CIN Ⅲ 13例（34.2% ），宫颈鳞状细胞癌（SCC）9例（23.7% ）；合并宫颈病变的VAIN患者中，VAIN病变程度与宫颈病变程度存在正相关趋势（r=0.747，P＜0.001），即宫颈病变程度越严重，合并VAIN的级别越高。见表2。

无合并宫颈病变，单独存在VAIN者共124例，其中LSIL 110例（88.7% ），HSIL 14例（11.3% ），LSIL活检前细胞学正常者7例（6.4% ），ASC-US 30例（27.3% ）、LSIL 68例（61.8% ）、HSIL 2例（1.8% ）、细胞学未知者3例（2.7% ）；HSIL活检前细胞学正常者2例（14.3% ），ASC-US 3例（21.4% ）、LSIL 6例（42.9% ）、HSIL 3例（21.4% ）。考虑无合并宫颈病变，单独存在VAIN者大多以LSIL为主，且活检前细胞学异常也以ASC-US，LSIL这些轻度异常为主。

表1 液基细胞学与阴道上皮内瘤变之间的关系 ［例（% ）］

表2 宫颈病变程度与阴道上皮内瘤变之间的关系 ［例（% ）］

3 讨论

阴道上皮内瘤变是临床上较少见的疾病，发病率低，但高级别阴道上皮内瘤变有进展为阴道癌的风险，仍应高度重视。VAIN可影响各年龄段的女性，常见于50岁以上者，年龄越大，阴道病变的级别越高[4]，本研究也提示HSIL较LSIL的平均年龄大，可能与年龄增大，阴道鳞状上皮变薄，更容易因性交等导致创伤，从而使HPV感染阴道鳞状上皮有关，也可能与年龄增大，机体免疫力差，清除HPV能力减弱有关。

近年来，随着液基细胞学检查、HPV检测的普及、转诊阴道镜检查的患者增多，另外医生在阴道镜检查时更加重视观察阴道情况等，使得阴道上皮内瘤变的检出率增加。本研究295例患者中有细胞学资料的占92.2% ，发现细胞学异常程度越高，阴道上皮内瘤变病变程度越高，故阴道镜检查时应细致检查阴道穹窿、阴道前后壁以及两侧壁，以免遗漏病变。阴道病灶易被自然褶皱遮挡住，穹隆处的病变也不便观察[5]，故阴道镜检查时应尽量使用器械帮助展平穹窿部。且因窥阴器前后两叶遮挡阴道前后壁，检查时应旋转窥阴器观察阴道各壁，从阴道顶部逐渐观察到阴道口，从而避免遗漏阴道上皮内瘤变的存在。

VAIN发病的高危因素包括HPV病毒、既往宫颈癌放疗史、既往因宫颈上皮内瘤变子宫切除术后、阴道尖锐湿疣病史、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染及患有免疫缺陷疾病或服用免疫抑制剂等[6]。研究发现，HPV感染是阴道上皮内瘤变发生和预后的独立危险因素，本研究高级别VAIN中HPV 16型居HPV感染型别首位，这与宫颈鳞状上皮内高度病变类似。而居第二、三位的HPV 58、52型也是在中国女性中检出率高的型别，故重视特定型别HPV感染，对于识别VAIN风险有一定帮助。

全子宫切除术在妇产科领域应用广泛，仅次于剖宫产手术[7]。许颖等[8]研究全子宫切除术后VAIN的56例患者，其中因宫颈因素切除子宫与非宫颈因素切除子宫的患者VAIN发生率差异有统计学意义。子宫切除术后阴道病变多位于残端缝合处，可能是因为阴道残端在损伤愈合的过程中发生鳞状上皮化生，为HPV的感染及致病提供了易感环境。而因宫颈癌或宫颈上皮内瘤变切除子宫的患者，在术后仍可能存在持续HPV感染，从而导致阴道残端上皮内瘤变的发生。另外也可能因为切除子宫前已存在阴道病变，但手术者并未注意到，导致阴道上皮内瘤变遗漏。有学者建议CIN患者行子宫切除术前，先行阴道镜检查排除阴道上皮内瘤变的可能性[9]。本研究67例子宫切除患者中，高级别阴道上皮内瘤变中因CIN 3切除子宫的占45.2% ，因宫颈癌切除子宫的占19.4% ，我们的观点也是在宫颈癌和宫颈上皮内瘤变行子宫切除前，应行阴道镜检查阴道病变情况，防止阴道上皮内瘤变遗漏。

阴道上皮内瘤变常合并宫颈上皮内瘤变、外阴上皮内瘤变，呈下生殖道多中心病变表现，文献报道复合VAIN的发生率波动于60% ～80%[10]，但也有单独存在的病例。合并宫颈病变者，认为是由宫颈异常转化区延伸至阴道形成单个或多个阴道穹窿的病变。有研究发现191例VAIN合并CIN患者中有133例（69.6% ）同时或先后诊断出宫颈病变[11]，也有报道VAIN患者中72.72% 合并CIN[12]。本研究合并宫颈病变者占45.6% ，且发现宫颈病变程度越严重，合并阴道上皮内瘤变的级别越高。这与He Y等[13]认为宫颈病变与阴道病变之间存在一致性（CIN级别增加时，VAIN 级别也会增加）的观点一致。何玥等[14]也建议对宫颈病变，尤其高级别宫颈病变患者，常规行阴道镜下阴道壁全面检查，特别是上1/3阴道壁，对可疑病变部位活检。无合并宫颈病变，单独存在的阴道上皮内瘤变，认为是因性交等导致阴道上皮微损伤，HPV感染所致。虽然本研究发现单独存在的阴道上皮内瘤变以低级别阴道上皮内瘤变为主，仅发现少数高级别阴道上皮内瘤变，且活检前的细胞学异常也以非典型鳞状上皮细胞不能明确意义（ASC-US）、低度鳞状上皮内病变（LSIL）这些轻度异常为主，但也提醒我们在阴道镜检查中若未发现宫颈病变时，更应细致检查阴道各壁，可能会发现阴道上皮内瘤变的存在。

综上所述，阴道上皮内瘤变是临床上较少见的疾病，临床中因细胞学异常、HPV阳性等指征行阴道镜检查时，不能仅仅关注宫颈情况，应重视阴道壁的检查，以免遗漏阴道上皮内瘤变。而因宫颈癌或宫颈上皮内瘤变拟行子宫切除前，建议常规阴道镜检查了解阴道病变情况[15]，以免阴道上皮内瘤变残留。