齐拉西酮针剂联合重复经颅磁刺激改善精神分裂症患者急性期激越症状和短期延续疗效的对照研究

精神分裂症急性期发作时，临床症状明显，以幻觉、妄想和联想障碍等阳性症状为主，常常出现兴奋、激越甚至暴力攻击等行为，容易导致严重的社会功能损害，从而给社会及患者家庭造成负担[1]。许多研究及临床经验表明[2，3]，第一代抗精神病药物如氟哌啶醇、氯丙嗪等对精神分裂症急性期阳性症状有效且安全。而齐拉西酮等新型抗精神病药物在精神分裂症急性期症状中的应用也较为多见[4]。在临床实践中，为了快速控制患者的兴奋、激越、攻击等行为，临床医生常常在口服抗精神病药物的基础上，合并应用抗精神病药物的注射剂，以取得较好的临床疗效[5]。而重复经颅磁刺激(Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation, rTMS)作为一种精神科新型物理治疗手段，目前广泛用于各类精神障碍的辅助治疗，并取得了较好的疗效[6～8]。本研究着重探讨齐拉西酮针剂联合rTMS改善精神分裂症患者急性期症状的疗效和安全性，以及在短期内的疗效延续。

1 对象与方法

1.1 对象 入组时间2016年4月～2018年4月，全部患者为淄博市精神卫生中心的住院患者，均处于精神分裂症急性期。入组标准：符合国际疾病分类第10版(ICD-10)中关于精神分裂症的相应诊断标准；阳性和阴性综合征量表(PANSS)[9]≥60分，阳性和阴性综合征量表兴奋因子(PANSS-EC)[7]≥14分(每个条目为1～7分)并且至少有一项得分≥4分；年龄18～60岁；性别不限，即男女均可；病程≥6个月；首发患者；患者及其家属签署书面知情同意。排除标准：存在脑部的器质性病变者；胸肺部感染、心脏及脑部血管疾病者及其他严重器质性疾病者；既往精神活性物质应用史和成瘾者；对研究涉及的药物有过敏情况者；智力低下者；合并其他重性精神障碍者；有抗精神病药物服用史者；妊娠期或哺乳期或尿液妊娠试验呈阳性反应者。研究已获得相应伦理委员会审核、通过。

最初共纳入120例符合标准的患者，全部患者按照住院次序，用掷硬币法，随机分成研究组(齐拉西酮针剂，60例)和对照组(氟哌啶醇注射液，60例)。最终共有118例患者完成全部研究，脱落2例。其中研究组59例，男32例，女27例；年龄18～50岁，平均年龄(27.35±10.35)岁；病程4～13个月，平均病程(8.65±3.11)个月。对照组59例，男31例，女28例；年龄19～51岁，平均年龄(28.01±11.52)岁；病程4～13个月，平均病程(8.81±4.27)个月。两组以上各项比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，组间有可比性。

1.2 方法

1.2.1 研究流程 本研究采用随机对照的试验设计。研究组应用齐拉西酮针剂联合rTMS系统治疗：(1)注射用甲磺酸齐拉西酮针剂(规格为20 毫克/支)，每支针剂配2 ml无菌注射用水溶解，10～20 mg肌内注射，每日2次间隔4 h以上，用药时间为3 d；(2)rTMS：患者卧位，环形线圈磁极磁头，刺激部位为右背外侧额叶，频率1 Hz，每次治疗1 500脉冲，每次刺激时间1 s，1次/天，共持续2周。对照组应用氟哌啶醇注射液(规格为5 毫克/支)5～10 mg肌内注射，每日早晚各1次，用药时间为3 d。

在此基础上，两组在入组时均合并口服利培酮(规格为1 毫克/片)系统治疗，初始剂量为1 mg/d，根据病情1周内加至4～6 mg/d。口服用药时间为2周。在第2周末，研究组口服利培酮平均剂量为(4.56±0.47)mg，对照组口服利培酮平均剂量为(4.78±0.89)mg，两组利培酮口服平均剂量进行比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

研究期间，入组患者不可应用其他任何精神科药物，出现明显睡眠障碍患者可临时合用阿普唑仑0.4～0.8 mg，出现急性肌张力障碍患者临时肌内注射氢溴酸东莨菪碱0.3 mg，出现静坐不能、心动过速者可口服普萘洛尔10 mg，以作对症处理。

1.2.2 效果观察 采用PANSS、PANSS-EC、治疗中需处理的不良反应症状量表(TESS)进行疗效和安全性的评价。其中，PANSS-EC分别于治疗前和治疗后第2、6、24、48和72 h分别评定1次；PANSS分别于治疗前和治疗后第72 h、第1、2周末分别评定1次，TESS在各个时间点均进行评价。主要使用PANSS-EC减分率评定疗效[10]，痊愈≥80%，显效≥50%，有效≥30%，无效<30%，减分率=(治疗前PANSS-EC评分-治疗后PANSS-EC评分)/治疗前PANSS-EC评分×100%，有效率=(痊愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。评定人员均为主治医师、副主任医师，一致性试验Kappa=0.88。在各个时间点，对全部患者检测常规实验室检查，包括血常规、尿常规、血生化、心电图、脑电图等。

1.2.3 统计学方法 测量数据输入SSPS 21.0版进行统计学分析，统计学方法包括独立样本t检验、卡方检验等。检验标准α=0.05。

2 结果

2.1 两组72 h内治疗各阶段PANSS-EC评分及疗效比较 在治疗后第2、6、24、48和72 h，两组PANSS-EC评分均较治疗前降低(P<0.05)。见表1。在治疗后第72 h，研究组痊愈2例，显效7例，有效19例，无效31例，治疗有效率为47.46%；对照组痊愈1例，显效6例，有效17例，无效35例，治疗有效率为40.68%。两组治疗有效率比较，差异无统计学意义(χ2=0.55，P=0.458)。

表1 两组72 h内治疗各阶段PANSS-EC评分比较

注：与治疗前比较，*P<0.05

2.2 两组两周内治疗各阶段PANSS评分比较 在治疗后第72 h、第1、2周末，两组PANSS总分、阳性症状分和一般精神病理症状分均较各自治疗前降低(P<0.05)。在治疗后第1、2周末，研究组PANSS总分、阳性症状分、一般精神病理症状分均低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组两周内治疗各阶段PANSS评分比较

注：与治疗前比较，*P<0.05

2.3 两组不良反应比较 研究组共出现不良反应8例，包括嗜睡5例，心动过速4例，活动减少2例，头昏头晕2例，口干1例，不良反应发生率为13.56%；对照组出现不良反应23例，包括急性肌张力障碍15例，嗜睡13例，静坐不能10例，震颤7例，流涎4例，活动减少2例，口干2例，视力模糊1例，不良反应发生率为38.98%。研究组总不良反应发生率低于对照组(χ2=9.84，P=0.002)。所有不良反应都较轻微，短期内可自行缓解或对症处理后缓解，未见严重后果。所有患者常规实验室检查均未见明显异常。

3 讨论

齐拉西酮是一种苯异噻唑哌嗪类抗精神病药，具有多种抗体亲和力，其中对5-HT2A受体亲和力较强，对多巴胺D2受体也有一定的亲和力但稍弱于5-HT2A受体，另外对5-HT2C受体、5-HT1D受体、α1受体、H1受体以及5-HT1受体也有一定的亲和力[11，12]。目前，齐拉西酮是精神科临床上治疗精神分裂症的常用药物之一，其疗效及安全性都得到了广泛认可[13～15]。国产齐拉西酮粉针剂是一种通过肌内注射给药、快速起效的新型抗精神病药物，一经上市便在精神科临床上得到了较为广泛的应用，其对于精神分裂症患者急性激越症状的临床疗效及安全性也在国内外的各项研究中得到了证实，尤其是不会引起患者产生过度的镇静、焦虑或者急性肌张力障碍等优势[16～19]。一项Meta分析研究结果进一步证实[20]，齐拉西酮针剂对于精神分裂症急性期的激越症状有着较为理想的临床疗效以及较高的安全性。国内外研究结果显示[21～24]，在抗精神病药物治疗的基础上，rTMS可有效改善精神分裂症患者的临床症状、执行功能缺陷、认知缺陷、情感障碍等。但是目前，未见相关国内外研究将rTMS用于精神分裂症患者的急性期症状改善。

在本研究中，研究组和对照组在治疗后72 h内各个时间点的PANSS-EC评分均低于治疗前，说明齐拉西酮针剂联合rTMS、氟哌啶醇注射液均可以有效地控制精神分裂症患者急性期的激越症状，即齐拉西酮针剂联合rTMS对于精神分裂症患者急性期的激越症状的改善作用明显，与氟哌啶醇的疗效基本相当，这与国内外研究结果[25～27]基本一致。原因可能是：(1)本研究入组病例均为首发患者，即之前没有接受过抗精神病药物的系统治疗，所以患者对于抗精神病药物的敏感性较高，这有助于体现齐拉西酮联合rTMS对于激越症状的改善效果；(2)介于伦理学考虑，本研究在给患者短期应用齐拉西酮针剂治疗的同时，还为患者口服利培酮系统治疗，这在一定程度上有利于齐拉西酮对于作用受体的亲和作用，有可能对于齐拉西酮的效果体现有一定的促进作用，但这需要进一步的药理机制研究的验证。

目前国内外的绝大多数研究仅仅局限于齐拉西酮针剂对于患者急性期激越症状的效果观察，国内研究一般是3～5 d，国外研究一般是5～7 d，尚缺乏对于患者急性期之后症状改善的随访观察。在本研究中，除了观察患者72 h内的激越症状改善的效果外，还观察了治疗后2周内的精神症状的改善情况，结果显示，在治疗后第72 h、第1、2周末，两组PANSS总分、阳性症状分及一般精神病理症状分均低于治疗前(P<0.05)。在治疗后第1、2周末，研究组PANSS总分、阳性症状分和一般精神病理症状分均低于对照组(P<0.05)。说明急性期应用齐拉西酮针剂联合rTMS的精神分裂症患者在急性期之后的精神症状改善程度好于应用氟哌啶醇注射液的患者，即急性期应用齐拉西酮针剂联合rTMS对于精神分裂症患者的后续症状改善有一定的促进作用，具体机制尚需要进一步的研究以证实。

本研究结果显示，应用齐拉西酮针剂联合rTMS的研究组患者总不良反应发生率低于注射氟哌啶醇的对照组患者(P<0.05)，并且所有患者出现的不良反应均不严重且短期内可自行缓解或对症处理后缓解，并未出现较为严重的后果，说明齐拉西酮针剂联合rTMS在改善精神分裂症患者急性期的激越症状方面的安全性高于传统的氟哌啶醇注射液。这与相关研究结果基本一致[28，29]。在存在激越症状的精神分裂症患者急性期发作时，应用齐拉西酮针剂联合rTMS取代原先的氟哌啶醇肌注治疗，对于维持患者躯体健康、降低临床不良事件发生率、减少患者药源性躯体不适、提高患者治疗依从性等方面有着较为积极的实践意义。

综上所述，注射用甲磺酸齐拉西酮联合rTMS可有效、安全地改善精神分裂症患者急性期的激越症状，短期内还有一定的疗效延续，值得临床进一步推广。当然，本研究还存在纳入样本量相对较少、药物剂量较为单一、急性期后疗效随访观察时间较短等局限，有待于进一步的深入研究。