2型糖尿病合并H型高血压的研究进展

刘海芳，陈扬，郑琳麟，王婵，张淑芳

(中南大学湘雅医学院附属海口医院·海口市人民医院，海口570208)

2型糖尿病快速增长的全球患病率和并发症所带来的高病死率已成为人类面临的医学难题[1]。流行病学研究显示，糖尿病人群并发高血压的概率达80%。糖尿病与高血压并发对心血管的危害具有协同效应。高血压是糖尿病患者心血管和微血管并发症的重要危险因素，而糖尿病一旦合并高血压，将明显增加心脑血管事件的发生风险，并加速视网膜病变和肾脏病变的发生发展[2]。H型高血压即高血压伴血浆同型半胱氨酸(Hcy)水平升高。Hcy为含硫氨基酸，是蛋氨酸、半胱氨酸代谢过程中的主要中间产物，也是人体能量代谢和一系列甲基化反应的重要中间产物之一。正常人血浆Hcy水平为5～10 μmol/L，Hcy水平>10 μmol/L即为高同型半胱氨酸血症。中国约有75%的人患有高同型半胱氨酸血症。Hcy水平升高主要原因在于遗传、营养等[3～5]，与心脑血管疾病、糖尿病等的发病密切相关。本文对2型糖尿病合并H型高血压的流行病学特点、对其他疾病的影响及防治等作一综述。

1 流行病学特点

高同型半胱氨酸血症与高血压具有协同作用。我国高血压患者中，有3/4属于H型高血压。H型高血压是脑卒中的独立危险因素，2016年10月，中国卒中协会发布《中国卒中流行报告》的结论：中国每12秒就有1人发生卒中，每21秒就有1人死于卒中。因此防治卒中从控制H型高血压开始。

2017年北京糖尿病防治协会官方平台报道，糖尿病呈爆炸式增长，2017年全球成年人糖尿病患病率为8.8%，到2045年将达到9.9%。糖尿病成年患者人数排在世界前三的国家为中国(1.144亿)、印度(7 290万)、美国(3 020万)。我国糖尿病患者90.0%以上为2型糖尿病，且发病率持续上升，由2007年的9.7%上涨到11.6%，因其并发症的多发性和严重性，导致2型糖尿病成为危害人类健康的第三大杀手。糖尿病可能会导致机体血压增高。糖尿病患者的高血压发病率大约是非糖尿病患者的2倍，而高血压患者的2型糖尿病发病率是正常人群2.5倍[6]。临床高血压和糖尿病通常共存，因为二者有相似的危险因素，如肥胖体质、不健康的饮食、缺乏运动等。莫新玲等[7]发现，H型高血压合并2型糖尿病患者血清Hcy、Cyst-C水平与劲动脉粥样硬化密切相关。Sonkar等[8]发现，2型糖尿病引起的视网膜病变、肾病、神经系统及心血管疾病都与Hcy水平高有关，认为Hcy可作为糖尿病并发症恶变的生物标记物。更有研究发现，糖尿病患者Hcy水平较非糖尿病者低，而高血压与高Hcy、糖尿病呈正相关[9]。故而，Hcy与2型糖尿病、高血压关系密切。

2 对其他疾病的影响

2.1 心血管疾病 糖尿病是心血管疾病的主要危险因素，心血管疾病是成人糖尿病患者最主要的致死原因，且糖尿病中高达75%的心血管疾病归因于高血压[10]。美国糖尿病协会认为当高血压和糖尿病并存时，一种疾病的影响往往会使另一种疾病恶化，这是一个致命的组合，会显著增加心脏病发作或中风的风险。

Hcy对于血管的损伤包括损害内皮细胞、促进血管平滑肌细胞增殖、增强氧化应激反应、影响脂质代谢、影响血小板功能等[11]。Hcy损害血管内皮细胞同时促进血管平滑肌细胞增殖是其促进动脉粥样硬化的重要机制。董燕燕等[12]认为，Hcy可致血小板功能紊乱加速血液凝固，且其对血管内皮细胞有毒性作用，可使血小板黏附性增加，导致动脉粥样硬化斑块形成。血浆Hcy水平升高不仅是高血压发病的危险因素，也加大了2型糖尿病患者并发心血管疾病的风险。Soinio等[13]报道，心肌损坏患者血浆Hcy水平升高，建议将Hcy作为2型糖尿病患者慢性心脏病的独立预测因子。

2.2 神经系统疾病 糖尿病性神经病变是一种伴随糖尿病而发生的神经损伤，患者会出现手、臂、足、腿疼痛、刺痛、麻木等症状，50%糖尿病患者会患有糖尿病性神经病变，病死率高。2型糖尿病血清Hcy水平升高会加重神经传导功能损伤、激活炎症及氧化反应[14]。 Guo等[15]荟萃分析结果显示，糖尿病神经病变患者血清Hcy水平升高，Hcy参与了2型糖尿病患者糖尿病神经病变的发展；除此之外，高同型半胱氨酸血症与糖尿病神经病变风险增加有关。鉴于此，Hcy可作为糖尿病神经病变的生物标志物，对糖尿病神经病变的防治具有指导意义。

脑卒中严重危害人类健康和生命安全，致残率高达75%，病死率约为10%。Hcy水平升高是缺血性脑卒中的独立危险因素。2002年《美国医学会杂志》荟萃分析提示，Hcy水平降低25%，脑卒中风险降低19%。中风、头部创伤和压力等导致血脑脊液屏障的破坏，血浆Hcy可反映大脑病变程度。Dietrich等[16]研究表明，血Hcy水平升高是颈动脉内膜中层厚度増厚(IMT)和动脉粥样硬化斑块形成的独立危险因素，且颈动脉IMT与血浆Hcy水平呈正相关，血浆Hcy水平越高，颈动脉粥样硬化斑块发生率越高，且斑块稳定性越差，易脱落，易致狭窄，因此脑梗死的发病概率也越大；相比正常组，高同型半胱氨酸血症组大动脉粥样硬化型脑卒中患者比例高，而小动脉闭塞型脑卒中患者比例低。

王小辉[17]研究发现，糖尿病合并高血压组脑梗死病灶大小、神经功能缺损程度、预后与单纯糖尿病组及单纯高血压组比较差异有统计学意义。从而推断糖尿病、高血压促进脑梗死发病的作用明显叠加，提示糖尿病合并高血压无论从脑血管结构、血流动力学及脑组织代谢方面都对脑梗死有协同作用。

2.3 视网膜病变 20%～40%的2型糖尿病患者会发生视网膜病变，8%患者视力丧失，且糖尿病患者失明的风险是非糖尿病患者的25倍[18]。糖尿病视网膜病变是一种复杂的视网膜血管疾病，其特点为血管通透性增加、视网膜缺血、水肿及新血管形成，此类患者极易发生糖尿病肾病和心血管疾病等并发症。2型糖尿病与高血压并存会增加糖尿病并发症的发病概率，血压高于140/90 mmHg的糖尿病患者较血压正常的糖尿病患者更易患糖尿病视网膜病变[19]。

Hcy是心血管、非糖尿病性眼血管闭塞性疾病及糖尿病视网膜病的新发危险因素。糖尿病视网膜病变患者血浆Hcy水平高于非视网膜病变患者。大多数视网膜病变组和非视网膜病变组都有收缩期高血压，但视网膜病变组收缩压和脉搏血压明显升高[20]。Li等[21]研究结果显示，血浆Hcy与视网膜静脉闭塞风险增加有关。但也有不同的观点，Pinna等[22]研究结果未能证明血浆Hcy增加与视网膜静脉栓塞之间的关系，但患者的血浆半胱氨酸水平明显升高，提示高同型半胱氨酸血症可能是视网膜血管病变的发病机制之一。

2.4 肾脏疾病 2型糖尿病、H型高血压与肾脏疾病发病有一定关系。据估计，糖尿病可使终末期肾病发病风险增加约12倍[23]。与一般人相比，终末期肾病患者患糖尿病的比例较大。在日本平均每年有16 000例2型糖尿病患者并发糖尿病肾病，并进一步恶化成终末期肾病[24]。

肾脏是Hcy清除和代谢的主要部位，血浆Hcy水平与肾功能有关。终末期肾病患者并发高同型半胱氨酸血症的比例为85%～100%，血浆Hcy的积累会引起肾脏损害和高血压相关的肾脏并发症[25]。慢性肾脏损伤患者并发高同型半胱氨酸血症会诱导血管内皮细胞产生氧化应激，引起血管舒张功能衰竭和抗血栓功能损害。糖尿病肾病晚期肾小球滤过率(GFR)伴随微白蛋白尿降低，GFR降低导致血浆Hcy水平升高[26]，肾小球微循环中的血压升高。随着时间推移，不受控制的高血压甚至会进一步损害血管和肾单位，导致糖尿病患者肾脏容量的保留和钠的积累，这些额外的液体和钠滞留在血液中，给血管壁施加额外的压力，从而又使血压升高[27]。

张梅等[28]研究发现，2型糖尿病合并H型高血压尤其是DBP升高患者其肾损伤程度远比糖尿病伴高Hcy或糖尿病伴高血压患者重。Sonkar等[8]发现，77.1%的糖尿病患者有蛋白尿伴高同型半胱氨酸血症。表明血浆Hcy水平与肾脏有明显关系。

3 防治

2型糖尿病合并H型高血压的治疗方法为降糖降压降Hcy，避免并发症的发生。治疗的关键是调整饮食习惯和饮食结构，多吃蔬菜水果，低盐低脂，适量运动，降低血脂，控制肥胖。目前进展型2型糖尿病患者尚缺乏有效的控制及治疗有段，应严格把关生活及病情，定期复查血压、血糖。H型高血压的临床治疗在降低血压的同时降低Hcy，进而达到减少心脑血管不良事件发生的目的。Hcy水平升高的患者可口服维生素B12、叶酸进行干预，以预防中风的发生[29]。但有研究报道对脑卒中或短暂性缺血性脑缺血发作患者随机补充维生素B加叶酸，其Hcy水平有所下降，但并未发现患者的认知损害有改善[30]。Saposnik等[31]研究显示，脑卒中患者口服叶酸及维生素B6、B12可以降低Hcy水平，但对于严重脑卒中患者与残疾患者作用不大。依那普利是目前治疗H型高血压的一线用药，可改善H型高血压合并外周动脉病变者部分凝血-纤溶指标，且已经获得良好的临床效果[32]。血压降低后高灌注状态对内皮细胞、血管、周围组织的损伤也会减轻，可通过降低血压来预防糖尿病视网膜病变的发展。但有证据表明，降压并不能防止糖尿病视网膜病变恶化[33]。总之，2型糖尿病合并H型高血压的患者危险等级较高，存在多重危险因素，如高血糖、高血压、高同型半胱氨酸血症等，故在治疗时要注重综合治疗。

2型糖尿病合并H型高血压是复杂的危险病种，各种危险因素叠加会导致其发生并发症的风险增加。应普及2型糖尿病与H型高血压的知识，加强防治教育工作，以提高患者的生活质量。对于2型糖尿病合并H型高血压不良事件风险的评估、治疗、预后等均需进一步研究，寻求可靠的循证医学证据来指导临床。