早发冠心病的相关血清学标志物研究进展

边娟，孙红梅，李飞

(延安大学附属医院，陕西延安716000)

早发冠心病为冠心病的特殊形式，其发病年龄：女性≤65岁、男性≤55岁。病理学研究[1]表明，早发冠心病的动脉粥样硬化斑块为富含脂质泡沫细胞的软斑，易破损、进展迅速，因此早发冠心病发病前多无征兆、发病急、多表现为急性冠脉综合征，死亡率高[2]，因其特殊的年龄段，给社会及家庭带来了沉重的经济负担。2016年，中国冠心病患者人数已达1 100万，每年因冠心病失去生命的人超过100万，其中年龄在45～54岁这个区间段上升幅度最大[3]，且日渐呈年轻化态势。目前冠状动脉造影是诊断冠心病的金标准，但很多患者不愿接受该项检查从而延误诊断，故寻找新的生物学标志物成为早发冠心病研究热点。本研究对近年早发冠心病相关的血清生物学标志物的研究进展作以下综述，为早发冠心病的早期诊断及治疗提供新的思路。

1 高迁移率族蛋白1(HMGB1)

HMGB1是一种核DNA结合蛋白，可作为一个与损害相关的分子模式分子，引发先天免疫反应，在冠心病的炎症反应机制中起重要作用[4]。HMGB1主要储存在单核巨噬细胞中，在静止的细胞中持续表达，同时在动脉粥样硬化斑块中也被检测到，是由泡沫细胞、损伤的巨噬细胞和坏死细胞所释放[4,5]。Andrassy等[5,6]研究发现，急性冠脉综合征的HMGB1和梗死灶的大小之间存在着密切关系。Andrassy等[7]发现，与高敏肌钙蛋白T或HMGB1增加的患者相比，高敏肌钙蛋白T和HMGB1均增加的患者产生软斑、重塑斑块和斑块破裂的比例高，故两者均升高临床意义更大，HMGB1对高敏肌钙蛋白T在预测急性冠脉综合征发生方面起了补充作用。崔丽等[8]在关于高敏C反应蛋白、HMGB1及Myo的急性冠脉综合征诊断预测模型构建的研究中得出，该模型的构建对急性冠脉综合征患者的早期诊断具有临床意义，HMGB1不仅在冠心病的发展中起重要作用，且可预测主要不良心血管事件发生的风险及患者的远期预后。综上认为，HMGB1联合其他血清生物学标志物检测可能可以预测早发冠心病是否有发展成急性冠脉综合征的风险。

2 骨保护素

骨保护素属于肿瘤坏死因子，是一种重要的血管调节因子，其表达受激素、细胞因子等多种因素的影响，可在人体血管平滑肌细胞中表达及释放。炎症反应贯穿冠心病的全程，当血管内皮和平滑肌细胞受到IL-1、血小板衍生因子和肿瘤坏死因子-α等炎症因子的刺激时释放骨保护素,使血清骨保护素浓度升高。冠心病患者血清骨保护素升高的可能机制为：①在冠心病的发病过程中存在内皮功能障碍和损伤，刺激相关炎症因子产生，通过一些列炎症反应，最终导致动脉粥样硬化，同时功能障碍的血管内皮细胞等受到炎症因子的刺激从韦伯潜力氏小体(Weibel-Palade)中释放骨保护素,导致血清骨保护素浓度升高；②冠心病的发生过程伴随着血管的钙化和炎症反应，经研究[9]证实骨保护素对血管内皮细胞的增殖与迁移有促进作用，诱导新生血管形成，同时还有保护血管内皮细胞的作用，所以为阻止血管钙化和粥样硬化的进一步加重，机体骨保护素浓度代偿性增加；③骨保护素一方面可抑制骨吸收，从而抑制血管钙化，抵抗动脉粥样硬化，但另一方面又可激活肾素-血管紧张素系统和炎症反应促进动脉粥样硬化；当发生动脉粥样硬化时，两者平衡状态被打破，血清骨保护素浓度发生变化[10，11]。随着研究的不断深入，发现血清骨保护素与早发冠心病相关。张晶晶等[11]发现，在正常对照组、劳力性心绞痛、急性冠脉综合征中血清骨保护素浓度逐渐升高，多支病变高于单支病变，认为骨保护素水平在一定程度上对急性冠脉综合征和冠心病的分型有一定的预测作用。吴博华等[12]研究显示，血清骨保护素水平的高低与冠心病、早发冠心病有关，对早发冠心病发生有一定的预测价值。

3 低密度脂蛋白胆固醇

低密度脂蛋白受体分布广泛，特别是肝、肾上腺皮质、动脉壁等组织多见，所以当体内低密度脂蛋白过多、代谢异常时，在动脉内膜受损后，它更可能沉积在动脉壁上，继而激发体内炎症反应，导致动脉硬化的发生。血脂异常是冠心病的重要危险因素。有研究[13]表明，低密度蛋白胆固醇异常升高促进了动脉粥样硬化和心血管事件的发生，而降低其浓度，可一定程度上降低心血管不良事件的发生，低密度脂蛋白胆固醇是早发冠心病的危险因素。因此，早期对有血脂异常家族史的年轻人进行低密度脂蛋白的筛查与控制，也许可以预防早发冠心病的发生与发展。

4 高敏C反应蛋白

炎症反应贯穿了冠状动脉粥样硬化的发生与发展。C反应蛋白是一种球蛋白，由肝细胞和上皮细胞受到炎症因子的刺激后产生，是炎症急性期的反应产物，它参与了动脉粥样硬化斑块的破裂与血栓的形成。国外文献[14]对健康人进行了前瞻性的研究，结果显示高敏C反应蛋白的升高与心血管发病率和死亡率呈正相关，高敏C反应蛋白基线较高的患者中风、心肌梗死及严重的周围动脉性疾病的发病风险均增加。高敏C反应蛋白是预测心血管风险的最佳预测因子，是早发冠心病的独立危险因素。庞志丽等[15]发现,不稳定型心绞痛患者治疗前的血清高敏C反应蛋白水平明显高于稳定型心绞痛患者。以上研究提示高敏C反应蛋白有望在早发冠心病的早期诊断中成为可靠的血清学标志物。

5 脂联素

脂联素1995年被首次提出，是由脂肪细胞分泌的细胞因子，主要在肝脏中被清除，循环中的脂联素参与机体糖和脂肪的代谢，具有明显的抗炎和抗动脉硬化作用，同时还具有心血管保护作用。Ebrahimi Mohammadj等[16]提出，脂联素与血管之间的相互作用是由脂肪族受体1、脂肪族受体2、T-钙黏素三种受体介导的，脂肪族受体1在多数细胞中均有表达，但主要在骨骼肌中，它主要激活腺嘌呤核糖核苷酸蛋白激酶信号通路；而脂肪族受体2主要在肝脏中大量表达，其与过氧化物酶体增殖活性受体-α通道的激活有关，活性脂肪族受体1和脂肪族受体2通过提高线粒体的生物合成，增强肝脏和骨骼肌中脂肪酸的氧化，从而提高细胞对葡萄糖的利用，减少糖异生，通过抑制炎症反应和氧化应激反应保护血管。

T-钙黏连素受体也在多种细胞中表达，其中包括血管内皮细胞、血管平滑肌细胞等，有活性的T-钙黏连素受体可使血管内皮细胞免受氧化应激损伤，从而对血管内皮有保护作用。Zhang等[17]研究发现，血清脂联素水平与冠心病的进展呈负相关，血清骨保护素水平与冠心病的进展呈正相关，同时发现二者的联合检测对冠心病的预测具有潜在价值。

张闽等[18]研究发现，早发冠心病与血清脂联素水平相关，在女性早发冠心病中脂联素是保护因素。脂联素可延缓冠心病的发生，其可能的机制：①对血管内皮的保护作用；②对炎症反应的抑制作用；③对脂代谢的影响；④抑制血管平滑肌细胞的增殖；⑤抑制血小板的活化，阻断血栓的形成。张闽等[19]通过对脂联素基因多态性与早发冠心病相关性的研究得出，SNP+45T>G(rs2241766)多态性与中国汉族人群的早发冠心病易感性相关。综上认为，对有冠心病家族史等高危因素的患者进行脂联素水平单独或联合其他标志物检测，对早发冠心病的预测有一定意义。

6 胱抑素C

近年研究发现，胱抑素C与冠心病的发展相关，为冠心病的危险因素，当冠脉斑块不稳定时，随着炎性蛋白的溶解，胱抑素C将被消耗而减少；当破裂的斑块稳定并且炎症反应得到控制时，血清胱抑素升高。Deo等[20]发现，在诱导心肌缺血的稳定型冠心病患者中，胱抑素C水平升高，说明胱抑素C对于心肌缺血的诊断有一定价值。目前研究的热点是胱抑素C与冠心病的关系，其与早发冠心病之间的关系有待进一步研究。

7 血清维生素D

关于血清维生素D的研究主要集中在其在体内钙稳态和肌肉骨骼系统中的作用，随着研究的进展，维生素受体在血管内皮细胞、心肌平滑肌细胞和心肌细胞也存在，提示血清维生素D水平也可能影响心血管系统。流行病学证据表明，维生素D的缺乏与心血管疾病的发病有关。低维生素D水平与血管功能障碍和肾素-血管紧张素系统的激活有关，与心血管疾病风险增加及相关危险因素有关。目前关于维生素D水平与冠心病是否有联系仍然有争议。Norouzi等[21]在巴布拉阿亚图拉鲁哈尼医院对年龄在50岁以下疑似冠心病的患者进行了前瞻性研究，结果显示血清维生素D与冠状动脉严重程度之间无显著相关性。Akin等[22]同样用Gensini评分评估冠状动脉狭窄的严重程度，得出冠状动脉的狭窄程度与血清维生素D水平呈负相关，提出血清维生素D可以用来预测冠状动脉狭窄的程度，但补充维生素D能否阻止冠心病的进展还不清楚，还需进一步研究。在对沙特阿拉伯的人口研究[23]中结果显示，维生素D的缺乏与冠心病、早发冠心病有关。

综上所述，血清HMGB1、骨保护素、低密度脂蛋白胆固醇、高敏C反应蛋白、脂联素、胱抑素C、维生素D在早发冠心病的发生、发展及预后均发挥了重要作用,可作为早发冠心病中急性冠脉综合征的预测因子，下一步可以探讨这些血清学标志物是否可作为早发冠心病的早期诊断指标应用于临床。