头颈部肿瘤放疗同期口服西黄胶囊对急性放射性口咽黏膜炎的预防作用

张琰君，袁灿亮，于得全，梁军，韩良辅，周洁晶

(1空军医科大学唐都医院，西安710038;2博鳌恒大国际医院)

头颈部肿瘤的主要治疗方法是放射治疗(放疗)，绝大多数头颈部恶性肿瘤患者接受放疗或同步放化疗。头颈部解剖结构复杂，此区域肿瘤与正常组织关系密切，导致头颈部肿瘤根治性放疗时正常组织损伤严重。急性放射性口咽黏膜炎是最常见的放疗不良反应，多发生在放疗2～4周，部分患者因重度放射性口咽黏膜炎引发的疼痛及吞咽困难而暂停或终止放疗，严重影响放疗的疗效[1～3]。目前急性放射性口咽黏膜炎尚无安全有效的治疗方法，主要为镇痛和营养支持[4，5]。西黄胶囊(人工牛黄、人工麝香、乳香、没药)主要功效是清热解毒和消肿止痛。董克臣等[6]研究发现，口服西黄胶囊可提高鼻咽癌患者的放疗耐受剂量，延缓和减轻急性放射性口咽黏膜反应，有利于鼻咽癌放疗计划的顺利实施。目前,其他头颈部肿瘤放疗时服用西黄胶囊是否对于预防急性放射性口咽黏膜炎有效并不明确。本研究探讨了西黄胶囊对多种头颈部肿瘤放疗引起的急性放射性口咽黏膜炎的预防效果。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年1月～2018年1月空军医科大学唐都医院收治的首次接受放射治疗后出现急性放射性口咽黏膜炎的头颈部肿瘤患者，其中鼻咽癌65例、口咽癌35例、腮腺癌20例、喉癌40例、甲状腺癌5例，临床分期为Ⅱ～Ⅲ期，均符合2004年我国卫生部发布的急性放射性口腔炎诊断标准GBZ/T 162-2004，无严重心、肺功能异常，肝肾功能正常。放疗前患者无明显急性放射性口腔、咽喉黏膜炎症，无活动性龋齿。外周血象无明显异常。患者中男99例、女66例，年龄18～76岁、平均45岁，男女比例3∶2。ECOG评分<2分，预计生存期>9个月。将患者按随机数字法分为对照组(83例)和观察组(82例)。两组性别、年龄、病理类型、临床分期等有可比性。

1.2 放疗同时两组西黄胶囊的用法 全部患者的放射治疗采用Varian 21X直线加速器6MV-X常规分割照射，即每周5次，单次剂量2.0 Gy，照射范围根据CT/MRI勾画，包括原发灶(DT=6 800～7 000 Gy/30～33 f)及区域淋巴结(DT=5 600～6 080 Gy/30～32 f)。观察组调强放疗(IMRT)同时口服西黄胶囊，每次4～6粒/次，2～3次/d，从放疗第1天至放疗结束。对照组IMRT同时用生理盐水漱口3 min，3次/d，从放疗第1天至放疗结束。两组出现疼痛时给予盐酸羟考酮缓释片(10～40 mg/次,12 h/次)。患者放疗前均给给予健康教育、口腔卫生护理，放疗期间不拔牙及进行牙周治疗。

1.3 观察指标 比较两组接受放疗后口咽疼痛发生时间，不同放射剂量(20、40、60、70 Gy)时口腔黏膜损伤程度[依据美国国立癌症研究所CTC2.0版急性放射性口咽黏膜损伤分级标准：0级：无变化；1级：黏膜红斑；2级：片状假膜反应(直径<1.5 cm且不连续)；3级：片状假膜反应(直径>1.5 cm)；4级：坏死或溃疡伴出血]，疼痛程度(NRS评分评价)，镇痛药物使用剂量，放疗耐受剂量，吞咽困难发生及体质量指数下降等情况；并比较血常规。

2 结果

2.1 两组出现急性放射性口咽黏膜炎时间、黏膜损伤程度、黏膜疼痛程度、镇痛药物使用剂量、放疗耐受剂量比较 观察组出现急性口咽黏膜炎时间为(28.0±5.2)d，对照组为(14.0±2.6)d；两组比较，P<0.01。患者均顺利完成调强放疗处方剂量，治疗中未出现西黄胶囊相关不适反应。照射剂量分别为20、40、60、70 Gy时，观察组黏膜损伤程度分别为1级23%、2级62%、3级5%，对照组分别为1级6%、2级21%、3级73%，两组比较，P<0.01。观察组急性放射性口咽黏膜炎NRS评分(3.0±1.0)分、持续时间为(3.0±1.4)周，放疗剂量60～70 Gy时NRS评分达峰值,为(4.0±1.0)分，口服盐酸羟考酮缓释片的剂量为20 mg/12 h；对照组急性放射性口咽黏膜炎疼痛评分(5.0±1.0)分、持续时间(6.0±3.3)周。放疗剂量60～70 Gy时NRS评分达峰值,为(8.0±2.0)分，口服盐酸羟考酮缓释片的剂量为50 mg/12 h。观察组放疗耐受剂量为(40.0±3.2)Gy，对照组放疗耐受剂量为(20.0±4.1)Gy，两组比较，P<0.01。

2.2 两组急性吞咽困难发生率、BMI下降>5%所占百分比比较 观察组放疗后4周吞咽困难发生率为15%±9%，放疗结束时患者BMI下降>5%占比为20%±10%；对照组放疗后4周吞咽困难发生率为38%±8%，放疗结束时患者BMI下降>5%占比为40%±10%；两组各指标比较，P均<0.01。

2.3 各组外周血白细胞总数、淋巴细胞比例和单核细胞比例比较 放疗后观察组外周血白细胞总数>1万/mL的患者占15.0%±9.0%、淋巴细胞比例下降>50%的患者占20.0%±5.0%、单核细胞比例明显增加的患者占25.0%±3.0%、对照组分别为30.0%±12.0%、40.0%±6.0%、35.0%±7.0%；两组上述各指标比较，P均<0.05。

3 讨论

放疗在杀伤恶性肿瘤细胞的同时也会损伤病灶周围正常组织，放射性损伤的程度取决于放射剂量和正常组织的耐受程度。多数头颈部肿瘤对放疗敏感，局部肿瘤控制与病变放疗剂量呈正相关。头颈部肿瘤与正常组织关系密切(相邻、混合)，因此急性放射性口咽黏膜炎是头颈部肿瘤放疗剂量提高的重要限制性因素[7,8]。放射线损伤口咽黏膜基底细胞、毛细血管内皮细胞导致细胞死亡，伴有水肿和毛细血管扩张、阻塞、出血，患者出现黏膜溃疡坏死伴有疼痛。尽管口咽黏膜基底细胞具有较强增殖能力，大部分Ⅰ～Ⅱ度急性放射性口咽黏膜炎可在放疗结束后2～4周得到完全修复；部分患者出现Ⅲ～Ⅳ度急性放射性口咽黏膜炎伴有严重疼痛，导致吞咽困难、代谢紊乱、体质量下降，严重的可威胁患者生命。有研究表明，急性放射性口咽黏膜炎可导致58.1%患者暂停放疗，4.8%患者终止放疗。急性放射性口咽黏膜炎发生率随着放射剂量增加明显增加[7～10]。头颈部肿瘤中鼻咽癌患者发生急性放射性口咽黏膜炎的比例最高，放射性口咽黏膜反应是鼻咽癌放疗过程中最常见且对患者生活质量影响最大的急性反应之一，主要是因为鼻咽癌患者接受的根治性剂量最高(70 Gy)。其临床表现有不同程度的口咽黏膜充血水肿、溃疡，导致口咽部疼痛和吞咽困难，影响患者的生活质量，严重者放疗中断，影响治疗计划的实施和肿瘤局部控制[11，12]。急性放射性口咽黏膜反应所致的疼痛发生率很高，伴随整个放疗过程乃至放疗结束后1～2个月，患者放疗后生活质量显著下降。目前临床上尚无预防和治疗急性放射性口咽黏膜炎的标准方法，主要是采用镇痛药物控制疼痛，因其不可持续性和不良作用较大，疗效不确定。优化的治疗方案仍有待进一步研究[13～16]。

陈俏妍等[17]应用滋阴清热法治疗患有急性放射性口咽炎的鼻咽癌患者(属阴虚内热证),观察其口咽黏膜的动态变化,结果显示滋阴清热法可推迟急性放射性口咽炎出现的时间,减轻放疗反应,能改善患者总体生活质量,对防治急性放射性口咽黏膜炎有较好的疗效。黄光等[18]研究发现,口咽溃疡防护剂(成分不详)能有效抑制鼻咽癌放疗患者口咽黏膜损伤的发展，缩短愈合时间、缓解疼痛。

西黄胶囊处方中牛黄解毒清心，麝香散瘀消肿、开窍醒神，乳香、没药破瘀通络，散结消肿止痛，全方具有清热解毒、消肿止痛等功效。董克臣等[6]研究发现，放疗期间西黄胶囊组发生急性口咽黏膜炎出现时间明显晚于无西黄胶囊组，耐受剂量显著高于无西黄胶囊组；随着放疗剂量增加，两组3、4级口咽黏膜炎的例数增多，黏膜炎的程度加重，但西黄胶囊组3、4级口咽黏膜炎发生率低于对照组；提示口服西黄胶囊可提高鼻咽癌患者的放疗耐受剂量，延缓和减轻急性放射性口咽黏膜反应，有利于鼻咽癌放疗计划的顺利实施。本研究结果显示，与对照组比较，观察组发生急性放射性口咽黏膜炎的时间晚，放疗耐受剂量高，患者的一般状况好。随着放疗剂量增加，两组3、4级急性放射性口咽黏膜炎的比例均增多，黏膜炎的程度加重；但观察组3、4级口咽黏膜炎发生率和严重程度低于对照组，且与对照组比较，急性放射性口咽黏膜炎所致疼痛持续时间短，吞咽困难发生率低，严重体质量下降的发生率低。提示口服西黄胶囊对头颈部肿瘤放疗所致急性放射性口咽黏膜炎有一定的预防效果，有利于头颈部肿瘤放疗计划的顺利实施且无不良作用。

综上所述，西黄胶囊对头颈部肿瘤患者放疗导致的急性放射性口咽黏膜炎具有良好的预防作用，可明显推迟急性中、重度放射性口咽黏膜炎的发生时间，减低口咽黏膜炎严重程度、疼痛程度,并明显减少吞咽困难的发生率，有效地抑制高危性的体质量减低，从而保证头颈部肿瘤患者顺利完全地放疗，具有重要的临床推广应用价值。