16例乳腺多形性小叶癌临床病理资料分析

张伟同，谢淦，张伟，王亚兵

(1皖南医学院,安徽芜湖242000；2皖南医学院弋矶山医院)

乳腺多形性小叶癌(BPLC)是乳腺浸润性小叶癌(ILC)的一种组织学变形[1]，其发病率较低，既往文献报道较少,确切发病率不详。由于其组织学上存在细胞明显的异型性，核分裂象易见，类似于乳腺浸润性癌非特指类型(IBC NST)。近年，国内对BPLC的报道仅为个案报道。本文回顾性分析16例BPLC的临床病理特征、分子遗传学改变及其预后，旨在探讨其诊断要点及预后。

1 资料分析

皖南医学院弋矶山医院2004年6月～2018年6月住院乳腺癌患者6 892例，其中多形性小叶癌患者16例(0.232%)。16例患者的年龄为47～82岁，中位年龄68.5岁。处于围绝经期3例、绝经期13例。16例患者中，无意中发现乳腺包块就诊4例、发现乳腺包块伴刺痛就诊2例、偶尔发现乳腺包块就诊5例、健康体检发现乳腺包块就诊5例。就诊后均行钼靶摄影检查，BI-RADS分类均为4c-5b，肿块位于左侧乳腺7例、右侧乳腺9例，肿块直径1.1～8.6 cm。行粗针穿刺活检，均诊断为浸润性癌。8例C-erbB-2阳性患者均检测到HER2基因扩增，6例免疫组化标记不确定的患者中有HER2基因扩增2例，免疫标记阴性者未发现有HER2基因扩增。ER与PR定位于细胞核，其阳性阈值为1%[2]。

16例患者均接受手术治疗。1例行保乳手术+腋窝淋巴结清扫，15例行乳腺癌改良根治手术；3例接受内分泌治疗(3/16)，9例HER2扩增者接受赫赛汀治疗，4例接受化疗者(具体方案不详)。

术后病理检查，①大体表现：肿块直径在1.1～8.6 cm、平均4.31 cm。肿块质地均柔软偏硬，切面灰白色，均无包膜。有2例(2/16)可见点状的粉刺样坏死组织。②HE染色镜下所见：BPLC细胞异型性明显，胞质丰富，淡染或嗜酸性，部分呈颗粒状；核较经典型小叶癌细胞核大2～3倍，核深染，核膜欠规则，核仁明显；细胞之间的多形性/差异性明显，核的大小相差大于2～3倍[3]；细胞之间有一定黏附性和聚巢倾向；核分裂象6～21个/10 HPF(显微镜视野直径0.44 mm)；癌细胞均呈实性片状、条索状排列，未见管状结构。周边含有经典型小叶癌细胞的黏附性差，呈列兵样、靶环状排列。依据诺丁汉乳腺癌分级系统[4]，Ⅱ级5例、Ⅲ级11例。癌灶中见多形性小叶原位癌成分2例、且有粉刺样坏死，存在经典型小叶原位癌成分14例、与经典型浸润性小叶癌共存5例。淋巴管/血管侵犯(LVI)5例、神经侵犯5例；间质中及其周围有显著淋巴细胞浸润6例；癌肿周围导管内见Paget样浸润3例；有腋窝淋巴结转移者13例，淋巴结转移个数1～26枚、平均4.13枚；远处转移者2例，分别转移至宫颈和肋骨。③免疫荧光染色显微镜下所见：16例BPLC患者中ER表达阳性2例，PR表达阳性3例，表达强度较弱，阳性细胞数量10%左右;C-erbB-2阳性(3+)表达8例，不确定性(2+)6例，阴性(0/1+)2例;E-cadherin阴性9例、在胞膜弱且不完整阳性表达4例、胞质阳性表达3例；p120表达在胞质均为阳性;CK5/6病变灶区阳性7例；16例Ki-67阳性细胞率30%～60%。16例患者中，失访1例，随访时间截止日期为2018年6月30日，死亡8例、其中有远处转移2例。

2 讨论

1982年，Dixon等[5]首次报道BPLC，其约占乳腺浸润性癌的1%[6]，易发生局部淋巴结转移和远处转移，且多有HER2基因扩增。本研究结果显示，BPLC发病率较低，仅占本院诊断的乳腺癌病例的0.232%(16/6 892)，低于Eusebi等[6]报道的发病率，说明我国BPLC发病率远低于西方国家。本研究中患者的发病年龄为68.5岁、处于围绝经期和绝经期，较IBC NST的发病年龄有所升高[7]；肿块平均直径为4.31 cm，大于IBC NST的肿块直径[7]。且本研究中患者多发生腋窝淋巴结转移(13/16)、转移的淋巴结个数较多，同时，也易于发生远处转移(2/16)。组织形态上，BPLC细胞异型明显，核分裂象数多，有较多病例发生LVI，这些可能是BPLC易于发生淋巴结和远处转移的重要原因。

采用粗针穿刺标本进行BPLC诊断时一定要与IBC NST鉴别，仔细观察，当有经典型浸润性小叶癌/小叶原位癌成分，对确定诊断有一定提示作用。本研究结果显示，BPLC细胞异型性明显，胞质丰富，淡染或嗜酸性，部分呈颗粒状；核较经典型小叶癌细胞核大2～3倍，核深染，核膜欠规则，核仁明显；而细胞之间的多形性/差异性明显，核的大小相差大于2～3倍；细胞之间有一定黏附性和聚巢倾向；核分裂象6～21个/10HPF；癌细胞均呈实性,片状、条索状排列，未见管状结构。本研究中部分病例在病灶周边可以观察到经典型小叶原位癌以及浸润性小叶癌成分，其镜下特点是黏附性差，呈列兵样、靶环状排列，提示是BPLC，而IBC NST在镜下病灶周边多无经典型小叶原位癌以及浸润性小叶癌成分。

免疫组化技术是BPLC与IBC NST鉴别的主要手段。E-cadherin是一种跨膜糖蛋白，作为细胞之间的黏附分子，对细胞巢的稳定性起关键作用。由于小叶肿瘤具有特征性的分子遗传学改变，CDH1基因的突变导致E-cadherin缺失，其可作为一种辅助诊断小叶肿瘤的标志物[8,9]。本研究中有9例E-cadherin阴性，但也有4例显示包膜弱且不完整的表达阳性，3例胞质表达阳性，其原因有待进一步探讨；p120作为E-cadherin的一种伴随分子，在正常乳腺导管上皮和IBC NST中也和E-cadherin一样在细胞膜上表达，而BPLC由于E-cadherin的缺失， p120则游离在细胞质内，所以呈现出所有病例p120胞质阳性现象。两者共同检测将会提高对BPLC的诊断率。

乳腺癌的组织学分级是其预后的重要因素，一直以来均用于评估IBC NST的预后，但ILC的组织学分级价值存在争议。Reed等[8，10]提出，由于经典型小叶癌缺乏管腔形成，缺乏黏附性，细胞较小，且异型不明显，核分裂象较少，多数病例最高分级为Ⅱ级，而BPLC则分级较高，均可达到Ⅱ级甚或Ⅲ级。本研究中，BPLC患者病理组织学分级为Ⅱ级5例、Ⅲ级11例，与文献报道一致，提示组织学分级对判断BPLC患者的预后有一定的指导价值，且对于BPLC与IBC NST的鉴别诊断也有一定参考价值。

目前，BPLC的治疗原则是以手术治疗为首选的综合治疗，术后根据病理免疫组化结果予以患者化疗或者内分泌治疗或者靶向治疗等。本研究中，1例行保乳手术+腋窝淋巴结清扫，15例行乳腺癌改良根治手术，术后病理显示有淋巴结转移13例，术后随访复查有远处转移2例；10例HER2基因的扩增患者中有9例接受赫赛汀靶向治疗，其中8例死亡，提示BPLC患者的总体预后比较差，目前的治疗方法效果不理想，应寻找更有效治疗方案。Monhollen等[11,12]研究结果显示,BPLC具有预后不良因素，如患者年龄高、肿块大、组织学分级高，复发风险也更高，更容易出现淋巴结和远处转移。本研究中BPLC患者有较高的腋窝淋巴结转移率，并易于发生远处转移，可能与E-cadherin表达缺失有关[10]，提示补充E-cadherin因子可能可以抑制BPLC的淋巴结及远处转移，从而阻止病情发展。

综上所述， BPLC多发生在老年女性人群中，临床多表现为乳腺包块，免疫荧光染色结果显示E-cadherin阴性，p120阳性是本病主要的诊断依据。手术是本病主要治疗方法， HER2基因阳性者可接受靶向治疗。本病易于发生淋巴结转移，预后较差。