以肝内胆汁淤积症为首发表现的弥漫大B细胞淋巴瘤的诊断及治疗(附2例报告)

张婷婷，许宏，张晓英，史雪，赵洪国，崔灿，郭振清

(青岛大学附属医院，山东青岛266000)

肝内胆汁淤积症是淋巴瘤患者可能出现的一种临床表现，表现为皮肤瘙痒、胆红素升高、黄疸等，如果治疗不及时，很容易因肝功能迅速恶化而导致患者死亡[1,2]。目前，对于以肝内胆汁淤积症为首发表现的弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的相关报道较少，且无相关的诊断和治疗标准供临床参考。近年，青岛大学附属医院收治2例以肝内胆汁淤积症为首发表现的DLBCL患者，现对其临床资料作回顾性分析，探讨DLBCL的有效诊断及治疗方法。

1 资料分析

例1，男，58岁，因“反复发热、黄疸2月”于2015年10月24日入院。患者曾于青岛市海慈医院接受腹部CT、胸部CT等相关检查，未见明显异常，抗感染治疗2周后，因治疗无效转入青岛大学附属医院。入院查体：患者皮肤黏膜黄染，浅表淋巴结未触及肿大，心、肺、腹部未见异常。入院时血常规检查示：白细胞计数19.65×109/L，中性粒细胞计数17.45×109/L，红细胞计数1.22×1012/L，血红蛋白38 g/L，血小板计数438×109/L。肝功能检查结果：AST 88.00 U/L，ALT 69.00 U/L，白蛋白23.73 g/L，总蛋白40.16 g/L，直接胆红素464.34 μmol/L，间接胆红素351.05 μmol/L。入院后完善骨髓穿刺检查：骨髓红系细胞增生明显活跃，以中晚幼红细胞为主，部分红细胞呈轻度巨幼样变，成红细胞部分大小不等，球形红细胞多见。考虑患者存在溶血性贫血，给予患者甲强龙60 mg(每日1次)静脉滴注、丙种球蛋白20 g(每日1次)静脉滴注，血浆置换2次，输血洗涤红细胞并辅以保肝、利胆、降黄、利尿、补充白蛋白等对症支持治疗。但患者直接胆红素、间接胆红素水平仍持续升高，给予患者甲强龙80 mg(每日2次)、利妥昔单抗100 mg(每周1次)治疗，并完善抗可溶性抗原、补体、免疫球蛋白IgG4检测和PET-CT检查。PET-CT检查结果显示：肝、鼻咽、鼻泪管、腮腺、口咽等多处代谢增高，最大标准摄取值(SUVmax)约为11.2，但全身淋巴结未见肿大和代谢增高。经上述治疗9 d后患者病情加重，出现嗜睡状态，全身皮肤黏膜黄染加重，转入ICU接受人工肝、血浆置换及血液滤过治疗，患者第2天死亡。患者死亡后进行肝脏穿刺病理检查，形态学检查诊断：非霍奇金淋巴瘤，DLBCL，肝内胆汁淤积；免疫组化检查结果：CD20(+),CD3(-)，Bcl-2(+)，Mum-1(+)，Bcl-6(-)，CD10(-)，CD4(-)，CD8(-)，CD56(-)，MPO(-)，CD123(-)，Ki-67：70%。最终诊断：DLBCL(活化B细胞型IV期B)。

例2，男，64岁，因“反复发热、黄疸2月余”于2018年5月3日入院。患者曾于2018年4月15日在青岛市立医院接受骨髓穿刺检查、流式细胞术检测、胸部CT检查。骨髓穿刺检查结果：骨髓增生活跃，粒系细胞比例正常，红系细胞比例增高骨髓象。流式细胞术检测结果：骨髓中未见明显异常细胞群，各群细胞所测抗原免疫表型未见明显特殊。胸部CT检查未见明显异常。本次入院查体：患者皮肤黏膜黄染，浅表淋巴结未触及肿大，心、肺、腹部未见异常。入院后血常规检查结果：红细胞计数2.40×1012/L,血红蛋白79 g/L，白细胞计数4.06×109/L，单核细胞计数0.83×109/L，单核细胞百分率16.90%,血小板计数89×109/L。C反应蛋白83.80 mg/L。肝功能检查结果：总胆红素32.19 μmol/L，直接胆红素19.01 μmol/L，间接胆红素13.18 μmol/L。出血热病毒抗体检测结果：出血热病毒抗体IgG、IgM均阴性。患者于2018年5月3日接受PET-CT检查，结果显示脾脏明显增大，呈弥漫性不均匀性代谢增高，SUVmax为12.1；肝脏体积增大，弥漫性代谢增高，SUVmax为6.9；全身淋巴结未见肿大及代谢增高。考虑为淋巴瘤。患者于2018年5月4日再次接受骨髓穿刺检查：增生尚可骨髓象，粒系、红系细胞比值1.77:1，异型淋巴细胞占2%，巨核细胞数35个，血小板散在分布。患者于2018年5月6日接受肝穿刺病理活检，形态学检查结果：肝内胆汁淤积，非霍奇金淋巴瘤，符合DLBCL；免疫组化检查结果：CK(-)，Hepatocyte(-)，GPC3(-)，Arginase-1(-)，HSP70(-)，CD3(-)，CD4(-)，CD8(-)，CD20(+)，CD68(-)，Pax-5(+)，CD10(-)，Bcl-2(+，约95%)，Bcl-6(+)，MUM1(+)，c-Myc(+，约90%)，CD30(-)，Ki-67约95%。确诊为DLBCL(活化B细胞型Ⅳ期B，累及骨髓、肝、脾，国际预后指数评分5分，高危组)。患者入院后黄疸进行性加重，2018年5月11日复查肝功能检查示总胆红素434.60 μmol/L，直接胆红素285.82 μmol/L，间接胆红素148.78 μmol/L，考虑为淋巴瘤导致胆汁淤积。给予R-CHOP方案(美罗华600 mg，第0天；环磷酰胺1.0 g，第1天；阿霉素 40 mg，第1天；长春地辛4 mg，第1天；地塞米松20 mg，第1～7天)治疗，2周后患者症状减轻，后又给予R-CHOPE方案(美罗华600 mg，第0天；环磷酰胺1.0 g，第1天；阿霉素40 mg，第1天；长春地辛4 mg，第1天；地塞米松20 mg，第1～5天；依托泊苷0.1 g，第1～3天)治疗2个月。2个月后患者接受PET-CT检查，结果显示肝脏大小、形态可，未见异常代谢增高影；脾脏较饱满，未见异常代谢增高影；骨骼系统未见异常代谢增高影；全身淋巴结未见肿大及代谢增高。疗效评估为完全缓解。

2 讨论

DLBCL是最常见的非霍奇金淋巴瘤，其临床表现多种多样，常见的临床表现有发热、盗汗、体重减轻、淋巴结无痛性肿大等，以肝内胆汁淤积症为首发表现的DLBCL少见[1,3]。DLBCL相关的肝内胆汁淤积症病因尚不明确，可能与淋巴瘤细胞浸润以及肿大的淋巴结压迫肝内小胆管，导致胆汁的合成、分泌、排泄等障碍，最终导致肝内胆汁淤积；也可能与淋巴瘤细胞本身所引起的细胞因子介导的肝损害有关[3]。Shi 等[4]发现，细胞因子IL-6、IL-10、TNF-α、IL-8和IL-2受体的升高在淋巴瘤导致肝功能异常中发挥了重要作用，与炎症及免疫调控有关。Rota等[5]发现，当淋巴瘤细胞产生大量的细胞因子时，胆管上皮细胞表达的主要组织相容性复合物抗原和黏附分子都会促进T淋巴细胞在胆管上皮细胞的黏附、聚集，进而产生细胞毒性，最终导致胆管上皮细胞的大量损害。除此之外，有研究[6]表明，NF-κB信号传导通路的异常也在淋巴瘤引起的胆汁淤积症以及疾病的进展中发挥重要作用，可出现无症状的肝功能异常、黄疸、皮肤瘙痒、胆红素升高、体重下降等，严重者可迅速进展为急性肝衰竭并导致死亡。本研究中的2例DLBCL患者，PET-CT检查均未发现肝内及肝外的占位性病变，考虑患者出现的肝内胆汁淤积症并非由淋巴瘤压迫所致。第1例患者经过血浆置换、血液滤过等治疗后也未见好转，说明患者出现的肝内胆汁淤积症与血浆中炎性因子的关系不大，推测DLBCL患者的肝内胆汁淤积症可能与肝内淋巴瘤的活性和炎性因子共同作用有关。

以肝内胆汁淤积症为首发表现的DLBCL患者，由于其临床症状不典型，容易出现临床漏诊、误诊。本研究的2例患者入院时均有黄疸，而黄疸是很多疾病的常见临床表现。我们强调对于不明原因黄疸的患者，要考虑淋巴瘤相关的胆汁淤积症的可能。早期肝穿刺活检对于不明原因黄疸的鉴别诊断至关重要。肝穿刺活检技术成熟而且安全性高，尤其是在B超引导下的肝穿刺活检灵敏度高，可以早期诊断出原发性淋巴结外淋巴瘤。研究[7]显示，PET-CT检查能够全面评估患者全身病变累及情况，发现淋巴瘤原发部位，有利于指导临床活检。因此，对于怀疑肝内淋巴瘤的患者，及早行PET-CT检查以及肝穿刺活检是非常重要的。本研究的2例患者既往均体健，其中第1例患者由于未及时行肝穿刺活检、确诊时间晚、疾病进展迅速，无法行化疗延缓疾病的进展，最终导致死亡；第2例患者入院后早期行肝穿刺活检，明确诊断后给予患者R-CHOP方案治疗，患者目前处于化疗后完全缓解期。

研究[2]显示，应用足量的免疫化疗可使DLBCL相关的肝内胆汁淤积症获得持续的完全缓解。虽然对于存在黄疸的患者可以减量使用阿霉素和长春地辛，但是我们依然强调使用足量、足疗程的免疫化疗方案，其中最重要的一个原因就是化疗药物的强度影响着患者的预后[3]。目前，对于DLBCL的治疗，R-CHOP方案仍然是一线治疗方案。研究[7]认为，有效的免疫化学治疗可以加速淋巴瘤患者肝功能的改善。此外，研究[8]显示，糖皮质激素可以通过调节胆汁酸的合成与转运,进而增强胆汁的肠肝循环从而减轻胆汁淤积；糖皮质激素还可以抑制炎症因子的释放，减少炎症细胞的浸润。因此，在早期怀疑患者为淋巴瘤引起的胆汁淤积症时，可以尝试使用小剂量的糖皮质激素。同时，在DLBCL患者治疗过程中，要避免使用可引起肝功能损害或者引起胆汁淤积的药物[9]。

综上所述，DLBCL临床表现多样，极少部分的DLBCL患者可以肝内胆汁淤积症为首发表现，容易出现漏诊、误诊。对于不明原因引起的肝内胆汁淤积症且怀疑为DLBCL的患者，及早进行PET-CT检查和肝穿刺活检有利于疾病的诊断，R-CHOP治疗方案可改善患者预后。