同时性双侧原发性乳腺癌的临床病理特征、分子分型及预后分析

韦常宏，韦薇，林思彤，陈肖瑜，陈军

(广西医科大学附属肿瘤医院，南宁530021)

双侧原发性乳腺癌(bilateral primary breast cancer，BPBC)是指两侧乳腺同时或先后发生的独立的原发性乳腺肿瘤，是多发癌的一种类型。根据两侧乳腺肿瘤发生时间的间隔分为同时性双侧原发性乳腺癌(synchronous BPBC，SBPBC)和异时性双侧原发性乳腺癌(metachronous BPBC，MBPBC)[1]。相关报道[2]显示，BPBC总体发病率较低，在同期的乳腺癌发病率中占2%～11%，而SBPBC相对于MBPBC更加少见，对SBPBC研究的文献很少[3]。本研究对44例SBPBC和132例单侧原发性乳腺癌(unilateral primary breast cancer，UPBC)患者的临床病理资料、分子分型、治疗随访结果作了对比分析，以总结SBPBC的临床病理特征、分子分型、预后特点。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取广西医科大学附属肿瘤医院2013年1月～2017年12月收治的SBPBC患者44例，记为SBPBC组。定义SBPBC中肿瘤组织体积较大的一侧癌为第一癌，另一侧癌为第二癌。按照1∶3的比例随机抽取UPBC患者132例作对照，记为UPBC组。所选取的乳腺癌患者均经病理确诊，有完整的临床资料和病理资料。排除标准：①双侧转移性乳腺癌患者，②合并有其他严重基础疾病的患者。采用门诊复查、电话联系和查阅病历等方式对患者进行随访，随访至2018年6月30日。SBPBC组随访6～65个月，中位随访时间为33个月；UPBC组随访6～65个月，中位随访时间为34.5个月。

1.2 研究方法 收集两组患者的临床病理资料、分子分型、治疗情况、随访结果并作对比分析。统计分析采用SPSS17.0统计软件；计数资料比较用χ2检验或Fisher 精确概率法，生存率比较用Kaplan Meier生存分析法(Log-rank检验)，绘制生存曲线；P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床病理资料比较 SBPBC组44例患者中，年龄>50岁者12例、≤50岁者32例，有家族史者30例，绝经者9例；第一癌Tis期～T1期14例(14/44)、T2期27例、T3期～T4期3例，N0期～N1期34例、N2期～N3期10例，组织学类型浸润性导管癌34例、浸润性小叶癌2例、原位癌7例、其他1例，组织学分级Ⅰ级4例、Ⅱ级18例、Ⅲ级22例，病理学分期0～Ⅰ期5例、Ⅱ期22例、Ⅲ期15例、Ⅳ期2例，雌激素受体(ER)阳性33例，孕激素受体(PR)阳性34例，人表皮生长因子受体-2(HER2)阳性13例，Ki-67阳性率≥14%者39例；第二癌Tis期～T1期27例、T2期16例、T3期～T4期1例，N0期～N1期41例、N2期～N3期3例，组织学类型浸润性导管癌31例、浸润性小叶癌5例、原位癌8例，组织学分级Ⅰ级7例、Ⅱ级24例、Ⅲ级13例，病理学分期0～Ⅰ期17例、Ⅱ期19例、Ⅲ期8例，ER阳性35例，PR阳性31例，HER-2阳性9例，Ki-67阳性率≥14%者35例。UPBC组132例患者中，年龄>50岁者87例、≤50岁者45例，有家族史者34例，绝经者81例，Tis期～T1期74例、T2期51例、T3期～T4期7例，N0期～N1期106例、N2期～N3期26例，组织学类型浸润性导管癌98例、浸润性小叶癌14例、原位癌11例、其他9例，组织学分级Ⅰ级11例、Ⅱ级92例、Ⅲ级29例，病理学分期0～Ⅰ期15例、Ⅱ期80例、Ⅲ期31例、Ⅳ期6例，ER阳性103例，PR阳性91例，HER-2阳性31例，Ki-67阳性率≥14%者87例。

SBPBC组与UPBC组的发病年龄、是否有家族史、是否绝经相比，P均<0.05。SBPBC组T2期患者与第二癌和UPBC组相比，P均<0.05。SBPBC组第一癌N2期～N3期患者与第二癌相比，P<0.05；SBPBC组第二癌N0期～N1期患者与UPBC组相比，P<0.05。SBPBC组第一癌组织学分级为Ⅱ级～Ⅲ级的患者与UPBC组相比，P<0.05。SBPBC组第一癌病理学分期为Ⅲ期+Ⅳ期的患者与UPBC组相比，P<0.05；SBPBC组第二癌病理学分期为Ⅱ期+Ⅲ期+Ⅳ期的患者与UPBC组相比，P<0.05。SBPBC组第一癌Ki-67阳性率≥14%的患者与UPBC组相比，P<0.05。

2.2 两组患者分子分型比较 SBPBC组44例患者中，SBPBC组第一癌乳腺导管(Luminal)A型17例、Luminal B型23例、Her-2过表达型3例、基底样型1例，SBPBC组第二癌Luminal A型22例、Luminal B型19例、Her-2过表达型2例、基底样型1例；UPBC组132例患者中，Luminal A型45例、Luminal B型46例、Her-2过表达型13例、基底样型28例；SBPBC组第一癌、第二癌与UPBC组相比，P均<0.05；SBPBC组第一癌与第二癌相比，P>0.05。

2.3 两组患者治疗情况及预后结果比较 两组患者均行手术治疗，术后视情况进行化疗和放疗，放疗区域为胸壁及锁骨上区，部分患者根据实际情况加照腋窝或内乳区。对于ER或PR阳性患者，给予三苯氧胺或芳香化酶抑制剂内分泌治疗。SBPBC组44例患者中，SBPBC组第一癌接受改良根治术治疗24例、保乳术治疗4例、单纯切除术治疗16例，术后接受化疗39例、放疗21例、靶向治疗8例、内分泌治疗34例；SBPBC组第二癌接受改良根治术治疗21例、保乳术治疗6例、单纯切除术治疗17例，术后接受化疗39例、放疗14例、靶向治疗8例、内分泌治疗34例。UPBC组132例患者中，接受改良根治术治疗85例、保乳术治疗14例、单纯切除术治疗33例，术后接受化疗119例、放疗96例、靶向治疗25例、内分泌治疗99例。SBPBC组第一癌、第二癌接受放疗的患者与UPBC组相比，P均<0.05；在手术方式、化疗、内分泌治疗、靶向治疗上，两组相比，P均>0.05。

SBPBC组44例患者中死亡5例、复发1例、淋巴结转移15例、肝转移1例、骨转移2例,其余患者至今生存良好。UPBC组132例患者中死亡11例、复发1例、淋巴结转移28例、肝转移1例、脑转移1例,其余患者至今生存良好。两组的中位无病生存时间分别为45个月和59个月，两组相比，P<0.05；两组的中位总生存时间分别为34个月和35个月，两组相比，P>0.05。

3 讨论

乳腺癌是临床上常见的女性恶性肿瘤之一，仅次于宫颈癌，近年来发病率呈逐渐上升趋势。因为乳腺是人体成对的器官，双侧乳腺可以受到同样的内分泌或其他相同致癌因素的影响，因而可以同时或先后发生癌变。BPBC是一种特殊类型的乳腺癌，是指双侧原发的癌肿瘤，不包括远处转移和对侧转移的癌肿瘤。国内外文献[4]报道，双侧原发乳腺癌的发病率占乳腺癌的2%～12%，范围跨度较大，可能与不同人种、民族和诊断标准等因素有关。

BPBC根据两侧乳腺癌发病先后顺序可以分为SBPBC和MBPBC，国内外对其时间间隔的标准分歧较大，间隔时间3个月～2年不等，但大多数研究将SBPBC定义为两侧乳腺癌发生时间间隔<6个月，>6个月者为MBPBC。已经有多项研究[5]表明，SBPBC相对于MBPBC更为少见，临床发病率仅在2%～4%。

在临床特征和病理特征方面，Ibrahim 等[6]发现SBPBC发病年龄有年轻化的发展趋势，在UPBC患者中其对侧乳腺发生癌症的概率会随着年龄的增加而降低。在本研究中，SBPBC组中≤50岁的患者有32例，占比为72.7%，远大于UPBC组中的34.1%(45/132)，这与大多数研究结果一致。研究[7]发现，SBPBC的发病年龄较UPBC提前10岁左右，其高峰年龄为35～45岁，且大多数发生在绝经之前。本研究结果显示，SBPBC组中绝经前患者占79.5%(35/44)，这与其他研究结论相似，提示年龄年轻化和绝经前被认为可能是预测SBPBC的重要因素。国内外学者均有研究[3,7]指出，家族史与双侧乳腺癌存在一定的相关性，如果直系亲属中有人患乳腺癌，患病的危险性就会增加2～4倍。本研究发现，SBPBC组中有家族史患者比例明显高于UPBC患者，也印证了这一观点。Vuoto等[8]回顾性研究分析了4085例乳腺癌患者，认为患双侧乳腺癌的风险与组织学类型并无明显关联性，与本研究结果一致。本研究结果显示，SBPBC组的患者第一癌与第二癌相比，肿瘤直径、淋巴结转移情况、肿瘤病理学分期差异均有统计学意义。我们认为可能因为乳腺癌是异质性肿瘤，第一癌的肿块较大，暴露在更加危险的致癌环境中，从而导致了容易出现淋巴结转移和更高的病理学分期。在激素受体ER、PR上，SBPBC组患者的第一癌与第二癌相比，差异无统计学意义，我们分析可能与两侧肿瘤共同暴露在相同的机体内分泌环境有关。

在分子分型方面，目前有一些学者认为SBPBC受到相同或者相似的致癌因素作用，在临床病理特征上会表现出一定的相似性，如ER、PR、Her-2在SBPBC患者两侧肿瘤中的相似度较MBPBC患者更高，本研究结果也显示了SBPBC组分子分型都是以Luminal型为主，第一癌以Luminal B型为主，第二癌以Luminal A型为主，两者间差异无统计学意义。比较两组患者的分子分型资料，结果显示，SBPBC组第一癌、第二癌与UPBC组相比，差异有统计学意义，且SBPBC组的第一癌、第二癌的Luminal型的比例均高于UPBC组，提示此类患者激素内分泌治疗效果可能较好。

在预后方面，有研究[9]认为双侧乳腺癌或有远处转移的高风险，预后比单侧乳腺癌要差。本研究结果显示SBPBC和UPBC两组乳腺癌患者的总生存曲线无差异，与上述研究结果有差别。从理论上讲SBPBC患者比UPBC患者要承受更大的肿瘤负荷，会影响她们的生存状况，造成此结果可能是我们的病例数还不够多以及随访的时间还不够长等原因。SBPBC和UPBC两组乳腺癌患者的无病生存曲线的差异有统计学意义，提示我们SBPBC患者更加容易有复发转移。

综上所述，SBPBC发病率较低，影响其发生发展的因素较为复杂，其具体的机制仍需进一步的研究验证，虽然目前仍有尚未完全达成共识的地方，如SBPBC的临床病理特点和预后等相关因素研究结果的差异，仍有待我们继续进一步深入开展基础和临床研究。我们认为为了改善SBPBC患者的预后，延长生存，应建立有效的随访制度，教会患者自我检查，同时定期行乳腺影像学辅助检查，对侧乳腺癌的早期发现、早期治疗和提高预后具有重要的意义。