β肾上腺素受体与卵巢癌关系的研究进展

蔡训升，张灿灿，田永杰

(1 山东大学附属省立医院，济南250021；2 山东省妇幼保健院)

卵巢癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一，其发病率仅次于子宫颈癌和子宫体癌，病死率却居妇科恶性肿瘤首位。目前，卵巢癌初始治疗仍以手术为主，化疗为辅，配合放疗、生物治疗等。尽管经过初始手术和化疗可以达到完全缓解，但多数晚期患者会在2～3年复发，最终因化疗耐药而死亡[1]。目前，肿瘤治疗已进入精准治疗时代，靶向药物因具有“高、精、准”治疗优势，成为不可或缺的治疗手段。但靶向药物在卵巢癌的治疗中才刚刚起步。贝伐单抗、PARP-1抑制剂是被证实可用于卵巢癌的靶向药物，但约75%患者在治疗后5年内复发或死亡。因此，寻找更有效的分子治疗靶标成为近年卵巢癌研究的热点。长期以来，人们一直怀疑生物行为因素，如压力、抑郁、社会支持等，会影响肿瘤的的发生、发展，但对其分子机制尚不清楚。临床研究发现，晚期高级别卵巢癌组织去甲肾上腺素高表达。与卵巢癌非抑郁患者比较，卵巢癌抑郁患者去甲肾上腺素水平明显升高。很多卵巢癌患者处于焦虑、抑郁状态，这种状态会刺激儿茶酚胺类物质释放，引起卵巢癌细胞增殖、侵袭和迁移，导致患者预后不良。有研究发现，β肾上腺素受体阻断剂能够抑制卵巢癌的发生、发展[2～6]，表明β肾上腺素受体与卵巢癌的发生、发展密切相关。本文结合文献就β肾上腺素受体在卵巢癌发生、发展中的作用作一综述。

1 β肾上腺素受体概述

β肾上腺素受体的编码基因位于人5号染色体上，经转录和翻译产生400余个氨基酸残基。有研究显示，β肾上腺素受体属于有7次跨膜区段结构的鸟苷酸结合蛋白偶联受体，可广泛分布于各种组织，能够参与调节一系列重要的生理功能和疾病状态。

β肾上腺素受体包括β1、β2、β3三种亚型。β1受体主要分布于心血管系统，该受体激动后可对心肌细胞产生正性作用，影响心率和心输出量，同时β1受体表达增加能激活激素敏感脂肪酶，提高脂肪分解通路的敏感性。β2受体主要分布于呼吸系统、消化系统及血管平滑肌细胞中，该受体激动后可引起平滑肌舒张，同时还可参与肾素的分泌，刺激胰岛素释放，并增加脂肪分解以及糖原分解和糖异生等生理活动。β3受体主要存在于脂肪细胞中，可参与脂肪分解代谢和介导血管扩张。所有β肾上腺素受体分布于效应器细胞膜上，当激动剂或阻断剂作用于受体后，将激动或抑制腺苷酸环化酶活性，使细胞内cAMP增加，激活下游信号分子蛋白激酶A或环磷酸腺苷进而激活交换蛋白，从而产生不同的生物学效应[7]。

在一些恶性肿瘤组织中亦存在β肾上腺素受体表达，如卵巢癌、胃癌、胰腺癌等[8]。β肾上腺素能受体信号通路可直接调节携带β肾上腺素受体的肿瘤细胞，或间接调节肿瘤微环境中携带β肾上腺素受体的其他细胞，如上皮细胞、血管平滑肌细胞、成纤维细胞等，从而参与肿瘤的发生、发展。

2 β肾上腺素受体与卵巢癌生物学行为的关系

β肾上腺素对肿瘤生物学行为影响的研究受流行病学观察的推动，这些观察将应激性生活环境与事件性恶性肿瘤加速进展联系起来，并将β肾上腺素受体阻断剂与恶性肿瘤进展减缓联系起来[9]。研究发现，多种细胞和分子过程介导β肾上腺素受体对肿瘤生物学行为的影响，包括巨噬细胞向原发肿瘤的募集，促炎性细胞因子(如IL-6、IL-8等)表达增加，VEGF介导的血管生成增加，基质金属蛋白酶相关的组织侵袭增强，肿瘤细胞动员和运动，FAK介导对失巢凋亡/细胞凋亡的抗性[10]以及BAD介导对化疗诱导细胞凋亡的抗性[11]。有研究通过组织芯片技术证实，人卵巢癌组织存在β肾上腺素受体表达[12]；经RT-PCR法和Western blotting法检测，人卵巢癌细胞同样存在β肾上腺素受体表达[13]。卵巢癌细胞增殖、侵袭和迁移等生物学行为均与β肾上腺素受体激活有关[14]。

2.1 促进卵巢癌细胞增殖 研究证实，β肾上腺素受体激活可导致卵巢癌的发生、发展[15]。儿茶酚胺类激素可通过调节p53、沉默调节因子1等细胞代谢的关键因子，促进卵巢癌细胞增殖。β肾上腺素受体阻断剂能有效抑制这种作用，如普萘洛尔诱导卵巢癌细胞周期处于G0/G1期和G2/M期，从而抑制肿瘤细胞增殖[16～18]。有研究表明，β肾上腺素信号通路激活可抑制p53介导的DNA修复，抑制细胞毒性T淋巴细胞和NK细胞反应，抑制Ⅰ型干扰素表达，刺激花生四烯酸信号传导，并上调上皮-间质转化相关转录因子表达[19]。

2.2 促进卵巢癌细胞迁移 有研究发现，β肾上腺素受体可通过多种途径诱导血管、淋巴管生成，从而促进恶性肿瘤的侵袭和转移[20，21]。在卵巢癌细胞中，活化的β2受体可通过cAMP直接启动交换蛋白，从而诱导整合素介导的细胞黏附及纤维连接蛋白表达上调，从而增强肿瘤细胞黏附。cAMP信号通路能通过增强血管内皮钙黏着蛋白依赖性细胞黏附，介导细胞在不同细胞外基质中的黏附和播散。有研究证实，肾上腺素、去甲肾上腺素和氢化可的松均能影响卵巢癌细胞侵袭，而普萘洛尔能阻断去甲肾上腺素介导的肿瘤细胞侵袭。去甲肾上腺素可使卵巢癌细胞MMP-2、MMP-9表达增加，从而使卵巢癌细胞侵袭增强；阻断MMP-2、MMP-9可抑制去甲肾上腺素对卵巢癌细胞侵袭的增强作用。在SKOV-3小鼠移植瘤模型中，异丙肾上腺素能促进肿瘤生长，并使其侵袭性增强，而普萘洛尔可逆转这一作用。慢性压力导致裸鼠移植瘤中儿茶酚胺类激素水平升高，进而导致肿瘤负荷增加和卵巢癌侵袭性增强。

2.3 抑制卵巢癌细胞凋亡 有报道显示，儿茶酚胺升高可通过抑制细胞凋亡来促进卵巢癌进展[22]。STAT3能够参与抑制细胞凋亡、诱导血管生成并逃避免疫反应等肿瘤发生、发展过程中的关键途径。肾上腺素和去甲肾上腺素作用于卵巢癌细胞，可剂量依赖性增加磷酸化STAT3水平。而普萘洛尔可抑制STAT3活化，靶向于STAT3的siRNA可完全阻断上述作用。去甲肾上腺素处理的卵巢癌细胞失巢凋亡水平较低。在小鼠原位卵巢癌模型中，如果应激反应持续存在，可导致去甲肾上腺素/肾上腺素表达增加，从而使卵巢癌细胞免于失巢凋亡，并通过激活FAK促进卵巢癌细胞生长。

2.4 促进卵巢癌血管生成 有研究发现，去甲肾上腺素和异丙肾上腺素能明显增强卵巢癌SKOV-3细胞血管内皮生长因子产生，肾上腺素、去甲肾上腺素及异丙肾上腺素能明显增强卵巢癌EG细胞血管内皮生长因子产生，这对卵巢癌血管生成具有重要作用。而这些促进血管生成作用可被普萘洛尔阻断，进一步支持β肾上腺素受体能促进卵巢癌血管生成。皮质醇对血管内皮生长因子的影响可能与卵巢癌细胞系和皮质醇剂量有关，如1 000 nmol/L皮质醇对卵巢癌SKOV-3细胞血管内皮生长因子生成具有促进作用，而10 nmol/L皮质醇对卵巢癌EG细胞血管内皮生长因子生成具有促进作用，但1 000 nmol/L皮质醇对卵巢癌EG细胞血管内皮生长因子生成具有抑制作用。此外，皮质醇还可增强异丙肾上腺素诱导的卵巢癌SKOV-3细胞血管内皮生长因子生成。有研究表明，抑郁症患者体内血管内皮生长因子水平明显升高，且血管内皮生长因子水平与抑郁程度呈正相关关系，而拥有社会支持越多的卵巢癌患者体内血管内皮生长因子水平越低。因此推测，社会心理因素能通过介导β肾上腺素受体信号通路影响卵巢癌进展。

3 β肾上腺素受体阻断剂在卵巢癌治疗中的应用

β肾上腺素受体阻断剂能与去甲肾上腺素神经递质或肾上腺素受体激动剂竞争β肾上腺素受体，从而拮抗其β型拟肾上腺素作用。目前，β肾上腺素受体阻断剂共有两类，即非选择性β1、β2肾上腺素受体阻断剂和选择性β1肾上腺素受体阻断剂。临床常见的非选择性β1、β2肾上腺素受体阻断剂主要包括普萘洛尔、纳多洛尔、噻吗洛尔，可以阻断β1、β2肾上腺素受体；选择性β1肾上腺素受体阻断剂主要包括美托洛尔、醋丁洛尔、布托洛尔，仅对β1肾上腺素受体有活性。在心血管疾病治疗中，为了减少不良反应，选择性β1肾上腺素受体阻断剂更为常用。但在恶性肿瘤治疗中，非选择性β1、β2肾上腺素受体阻断剂应用更广泛。

有研究表明，β肾上腺素受体阻断剂能使恶性肿瘤进展的发生风险降低[23]；服用β肾上腺素受体阻断剂能明显改善多种恶性肿瘤患者的临床结局[24～29]。在恶性肿瘤患者手术恢复和化疗期间采用β肾上腺素受体阻断剂辅助治疗，能抑制肿瘤复发和转移[30]。β肾上腺素受体阻断剂还可减轻新诊断的恶性肿瘤患者心理负担，摆脱情绪困扰，继而改善患者预后[31]。这表明β肾上腺素受体阻断剂不仅影响恶性肿瘤的生物学过程，还能影响患者心理健康。但β肾上腺素受体阻断剂能否改善卵巢癌患者临床结局仍存在争议。

有研究纳入1 425例卵巢癌患者，其中193例患者治疗过程中使用选择性β1肾上腺素受体阻断剂，76例患者使用非选择性β1、β2肾上腺素受体阻断剂，其余未使用β肾上腺素受体阻断剂，结果发现，269例使用β肾上腺素受体阻断剂患者中位生存期为47.8个月，而未使用β肾上腺素受体阻断剂患者中位生存期为42个月；使用非选择性β1、β2肾上腺素受体阻断剂患者中位生存期为95个月，使用选择性β1肾上腺素受体阻断剂患者中位生存期仅38个月[27]。结果表明，非选择性β1、β2肾上腺素受体阻断剂可明显提高卵巢癌患者生存期。Baek等[32]基于韩国人群的队列研究也证实了这一观点。但也有研究认为，β肾上腺素受体阻断剂并不能延长卵巢癌患者生存期。因此，β肾上腺素受体阻断剂在抗卵巢癌中能否“老药新用”，尚需进一步研究证实。

总之，β肾上腺素受体能够参与卵巢癌细胞增殖、迁移、凋亡及肿瘤血管生成等生物学过程，这为研究卵巢癌的发病机制提供了新的方向。β肾上腺素受体阻断剂及社会心理因素可能通过β肾上腺素受体介导的信号通路抑制卵巢癌的生长和转移，并且非选择性β1、β2肾上腺素受体阻断剂还可降低卵巢癌进展的发生风险，并能提高患者生存期，这将为卵巢癌治疗提供新的思路。β肾上腺素受体在卵巢癌发生、发展过程中的具体作用机制尚不完全清楚，仍需进一步深入研究。