卒中相关性肌少症骨骼肌特性的研究进展

李伟，刘锡强，阎爱国

(淄博市中心医院，山东淄博255022)

肌少症是一种以渐进性全身肌量丢失和功能降低为主要表现的综合征，可分为原发性和继发性。由增龄所致的肌少症称为原发性肌少症，是机体衰老的一种表现，在老年人群中普遍存在。继发性肌少症可分为活动相关性、疾病相关性以及营养相关性，临床无明确分界。研究发现，卒中后亦可出现全身肌量丢失和功能降低，这种肌少症被称为卒中相关性肌少症[1～3]，可影响患者生活质量和临床结局。但目前在相关的卒中治疗和康复指南中并未充分认识到卒中相关性肌少症对患者的影响。本文结合文献就卒中相关性肌少症的骨骼肌特性作一综述，以期对卒中的临床治疗和康复提供有益帮助。

1 卒中相关性肌少症概述

肌少症最早于1989年由Irwin Rosenberg提出，是指增龄所致的骨骼肌质量下降，并伴有肌肉力量和(或)肌肉功能下降。与非肌少症患者比较，肌少症患者衰弱和失能更加明显，日常生活能力更差[4]。这种与增龄相关的肌少症被称为原发性肌少症，是机体衰老的一种表现，在老年人群中普遍存在。

卒中是成人致残率最高的疾病，约80%患者伴有肢体功能障碍。据统计，约40%卒中患者会遗留中度功能障碍，15%～30%患者会出现严重残疾[5]。卒中后肢体瘫痪是多因素引起的一种临床症状，包括肢体驱动力下降以及活动减少，从而导致肌肉萎缩和肌肉功能下降。随着卒中后存活患者越来越多，卒中后肌肉萎缩样效应逐渐引起关注[6，7]。这种卒中后肌肉力量和功能的变化是继发性肌少症的一种，被称为卒中相关性肌少症。在卒中领域，这虽然是一个新兴的概念，但已成为卒中后个体化治疗和评估的焦点。残疾是卒中后最常见的并发症。卒中可导致肌肉失神经支配、肢体废用、分解代谢激活等，继而引起骨骼肌纤维表型改变和骨骼肌萎缩。卒中相关性肌少症区别于原发性肌少症的特性：①标志性事件后肌肉质量迅速下降；②肌肉结构发生变化，肌肉纤维向快收缩纤维转化；③脑损伤决定了身体功能的双侧差异；④肌肉消耗与增龄无关；⑤脑损伤的直接分解代谢信号可能由神经营养状态失衡引起。

脑梗死4 h即可观察到患侧肢体肌肉组织结构的适应性变化，其原因可能与支配运动神经元的突触传递中断并导致运动单位减少有关[8]，而卒中后1周内健侧肢体也会出现肌无力现象[9]。有研究报道，卒中幸存者轻瘫侧大腿肌肉面积和肌肉体积比正常人大腿低20%～24%，肌内脂肪含量比正常人大腿高17%～25%[10]，肌内脂肪含量增加可明显影响瘦组织数量[11]。有学者通过MRI观察了偏瘫患者肱三头肌和肱二头肌横切面面积，发现两侧肱三头肌存在约25%差异，而两侧肱二头肌差异较小(3%～4%)[12]。结果提示，肌肉萎缩变化不仅与中枢神经系统病变有关，还与特定肌肉有关。

2 卒中相关性肌少症的骨骼肌特性

目前认为，卒中相关性肌少症骨骼肌最主要的特性是肌纤维类型转化、炎性细胞因子与分解代谢激活、失神经支配和肌肉量减少。

2.1 骨骼肌纤维类型转化 成人骨骼肌有4类纤维组成，分别为Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb、Ⅱx型。其中，Ⅰ型肌纤维是慢收缩纤维，其线粒体丰富，主要通过有氧代谢产生三磷酸腺苷(ATP)，属于抗疲劳纤维；Ⅱb、Ⅱx型肌纤维是快收缩纤维，含线粒体少，依赖无氧代谢产生ATP，易于疲劳，但可在短期爆发性肌肉运动中发挥作用；Ⅱa型肌纤维是各种肌纤维转换的中间体，同时依赖有氧代谢和无氧代谢产能。人体骨骼肌纤维具有很强的适应潜能。在衰老过程中，肌纤维从快收缩纤维逐渐转变为慢收缩纤维或转变为慢肌球蛋白重链(MHC)Ⅰ型纤维的比例增加，而Ⅱ型快收缩纤维肌肉的比例逐渐降低。

不同于原发性肌少症，卒中后骨骼肌纤维是从慢收缩纤维逐渐转变为快收缩纤维[13]，患者快收缩纤维MHCⅡ型亚型逐渐增多，对厌氧代谢的依赖性更强。有研究对老年卒中患者骨骼肌观察发现，与非瘫痪肌肉相比，轻瘫侧肌肉Ⅱx型肌纤维和MHCⅡa型肌纤维明显增多[13]，而这些肌纤维所占比例越多，老年卒中患者步速越慢。一项针对年轻卒中患者的研究[14]也证实了这一结论。这种肌纤维类型的转变可导致卒中后步态缺损，而且肌纤维类型转变越多，其步态缺损程度越明显。另外，一些与肌肉相关的慢性消耗性疾病，如充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病等，患者骨骼肌纤维类型转变与卒中后观察到的变化相似[15]。这表明疾病相关性肌少症可能独立于急性损伤事件。

2.2 炎性细胞因子与分解代谢激活 炎性细胞因子可分为促炎因子和抗炎因子。随着年龄增长，促炎因子和抗炎因子的动态平衡被打破，表现为促炎因子增加、抗炎因子减少，继而导致机体处于慢性低炎症状态。在轻瘫侧和健侧肌肉组织中均发现了炎性细胞因子[16]。这表明炎性细胞因子参与了卒中相关性肌少症的发生、发展。其中，促炎因子肿瘤坏死因子α(TNF-α)在肌肉质量减少中扮演重要角色。有研究报道，暴露于TNF-α的肌细胞肌丝蛋白合成减少，而且TNF-α能够使骨骼肌的分解代谢增加[17]。在卒中患者中，肌肉收缩力下降部分是由于氧化应激和硝酸产物的介导，而后者能提高TNF-α水平[18]。Tajrishi等[19]报道，新型促炎因子肿瘤坏死因子样弱凋亡诱导因子及其受体成纤维细胞生长因子诱导因子14可通过激活蛋白分解系统和炎症通路，使肌肉分解代谢增加。肺炎是卒中后最常见的并发症，患者TNF-α、IL-6等促炎因子以及氧自由基生成明显增加，均能在一定程度上增加卒中患者分解代谢活性并抑制合成代谢活性。

卒中患者合成分解代谢不平衡，临床主要表现为体质量减轻和消瘦，其原因涉及许多途径的激活。持续的炎症刺激、肌内脂质沉积和交感神经激活等均能影响胰岛素敏感性，从而导致肌肉质量减少[20]。也有学者在急性缺血性卒中小鼠模型中发现，轻瘫侧和健侧下肢肌肉组织的细胞凋亡和蛋白水解均被激活[19]。然而，高热量喂养或β受体阻滞剂阻滞交感神经并不能延缓卒中后体质量减轻。因此，卒中后还存在其他分解代谢途径被激活。

肌肉减少和营养不良的关系在原发性肌少症中已被充分认识。肥胖可能是卒中的独立危险因素，然而与BMI正常患者相比，超重和肥胖对卒中后幸存患者机体功能恢复具有明显优势，被称为“肥胖悖论”，目前已在临床研究中得到证实[21]。这是否与超重或肥胖患者具有更高的代谢储备，能够抵抗分解代谢过度而引起的肌肉减少，还需要更大样本量进一步研究证实。

2.3 失神经支配和肌肉量减少 运动神经元的正常功能对肌纤维的存活至关重要。在肌少症的发病因素中，运动神经元丢失是关键因素。在原发性肌少症中，运动神经元的丢失被认为是潜在因素。一项对17例肌少症患者的研究发现，有1/4患者小鱼际肌中运动神经元丢失[22]。在一项更大的横断面研究中发现，23%肌少症患者出现运动神经元丢失，并伴有肌肉量减少[23]。

目前，运动神经元的减少被归因于失去了中枢神经系统的下行抑制，同时缺少了皮质-脊髓营养的输入，从而导致跨突触的退行性改变。有研究报道，卒中后4 h，受影响肢体的肌肉组织运动单元数量就会明显减少[8]。在卒中后的慢性阶段，运动单元会持续减少。最近一项关于卒中后偏瘫患者肌电图信号的光谱分析显示，轻瘫侧和健侧肌肉的肌电图功率谱分布不同[24]，并认为这与运动单元减少和肌肉纤维萎缩有关。Snow等[25]研究发现，脑出血大鼠虽与正常大鼠日常活动量相同，但骨骼肌会发生各种病理改变，进一步证实失神经支配是卒中后骨骼肌病理改变的重要原因。

有研究观察了卒中1个月～1年患者运动单元改变，发现急性卒中患者M波幅度会明显下降，但在卒中后期，随着病程延长，M波幅度逐渐恢复[26]，这表明肢体运动功能的恢复与运动神经元的兴奋电位增加有关，进一步支持了神经再支配理论。

卒中患者大多伴有肌肉量的减少。卒中后3周，肌肉量减少最明显；卒中后6～12个月，瘫痪肢体高达24%肌肉体积下降[10]。此外，偏瘫肢体中的肌肉量损失同时伴随着脂肪含量增加，而在健侧肢体中亦观察到肌肉量减少、肌力下降以及脂肪含量增加和葡萄糖耐量降低[10]。卒中后患者轻瘫侧和健侧肢体均会出现肌肉量减少，但与年龄匹配的健康成年人相比，这些减少有没有可比性却知之甚少[27]。故未来的研究应对卒中患者与健康对照者进行比较，以区分神经损伤和老化对骨骼肌的影响。

传统上将卒中相关性肌少症归因于脑损伤本身，但目前认为这种与特定疾病相关的肌少症应视为疾病过程的一部分，其骨骼肌最主要的特征是肌纤维类型转化、炎性细胞因子分解与代谢激活、失神经支配和肌肉量减少。骨骼肌的适应性在卒中后致残方面具有重要作用，但临床尚不能充分表述卒中后骨髓肌的适应性问题，关于卒中后肌肉病理学变化亦缺乏强有力证据，在康复治疗过程中往往关注不到肌少症问题[28]。今后需要通过跨学科综合研究进一步解决。