IgA肾病预后预测标志物研究进展

文冬梅，唐怡，谭丽，陈德政，张勇，秦伟

(1 四川大学华西医院，成都610041；2 简阳市人民医院)

IgA肾病是以IgA或以IgA为主的免疫球蛋白及补体成分在肾小球系膜区沉积为主要特征的原发性肾小球疾病，是世界范围内发病率最高的原发性肾小球疾病，在我国约占原发性肾小球肾炎的45%～60%。IgA肾病临床和病理表现多样，个体预后差异极大。既往研究[1]认为，IgA肾病进展缓慢且预后良好，但随着对IgA肾病的不断深入研究，发现IgA肾病并非良性疾病，30%～40%的患者在确诊后20～30年内会逐渐进展成终末期肾病(ESRD)。因此，寻找能准确预测IgA肾病预后的标志物，对提高患者存活率，延缓IgA肾病进展和改善预后尤为重要，现将IgA肾病预后预测标志物综述如下。

1 临床检验指标

1.1 尿蛋白 有文献[2,3]报道，IgA肾病患者起病时尿蛋白排泄量越少，进展成ESRD的风险越低，尿蛋白增多与IgA肾病患者预后不良独立相关。一项纳入148位IgA肾病患者的研究[4]显示，患者初始尿蛋白为1.0～3.0 g/d的患者10年内进展至ESRD的风险是初始尿蛋白<1.0 g/d患者的3～4倍，初始尿蛋白>3.0 g/d的患者进展至ESRD的风险是初始尿蛋白<1.0 g/d患者的6倍，因此将初始尿蛋白1.0 g/d定为预测IgA肾病患者进展的重要分界点。一项对1155例IgA肾病患者的随访研究[5]发现，平均蛋白尿定量(TA-P)>1.0 g/d的患者进展至ESRD的风险是TA-P为0.5～1.0 g/d患者的9.4倍，是TA-P<0.5 g/d患者的46.5倍，提示TA-P较初始尿蛋白更能准确预测IgA肾病患者的预后 。有报道[6]显示，时间平均蛋白尿>0.75 g/d的患者存活率明显低于时间平均蛋白尿≤0.75 g/d的患者。研究[7]发现，肾小管间质损伤越严重者，预后越差，因为肾小管间质损伤时，肾小管细胞对相对小分子量蛋白的重吸收减弱，导致尿蛋白排泄增加，因此小分子量蛋白可间接反映肾小管间质损伤程度，从而使临床判断更为便捷。法国学者[8]发现，IgA肾病患者BMI≥25 kg/m 的蛋白尿的程度比BMI<25 kg/m 患者更重，可能因为肥胖会使肾小球肥大和肾小球基底膜增厚，进而加重尿蛋白渗漏。

1.2 肾小球滤过率(eGFR) eGFR作为最常用的评价指标，对肾脏病进展的预测价值最为显著。一项对1102名IgA肾病患者进行长期随访的研究[9]发现，当基线eGFR为40～60 mL/(min·1.73 m2)时，患者30年生存率为34.6%；当基线eGFR≥80 mL/(min·1.73 m2)时，患者30年生存率高达80.1%，提示较低的基线eGFR 水平是IgA肾病进展为ESRD的独立危险因素。此外，血肌酐(Scr)做为检查肾功能的主要指标，也能间接反映eGFR的高低。日本的研究[10]显示，Scr≤110 μmol/L的患者7年内进展至ESRD的风险为2.5%，Scr为110～148 μmol/L的患者7年内进展至ESRD的风险为26%，Scr>148 μmol/L的患者7年内进展至ESRD的风险高达71%。另有研究[11，12]发现，时间平均肌酐水平(TA-Scr)是影响IgA肾病患者预后的独立危险因素，当IgA肾病患者的TA-Scr>120 μmol/L，疾病将发生不可逆性进展。

1.3 血压 研究[2,12]显示，高血压是反映IgA肾病患者不良预后的重要指标，血压较低的患者进展至ESRD的风险越低。南京大学选取1155名IgA肾病患者并进行长达20年的随访研究[5]，发现血压≥130/80 mmHg患者进展为ESRD风险是血压<130/80 mmHg患者的2.5倍，高血压是IgA肾病患者进展为ESRD的独立危险因素。Berthoux等[13]对332名IgA肾病患者平均随访13年的研究显示，患病时不伴有高血压的患者20年内进展至ESRD的风险为6%，而伴有高血压的患者进展至ESRD的风险高达41%；而在血压得到控制后，疾病进展风险可由41%降至19%。研究[14]建议，尿蛋白≥1 g/d的IgA肾病患者应控制血压<130/80 mmHg。

1.4 尿酸 既往研究[15]认为，血清尿酸水平与IgA肾病患者的肾功能下降率成正比，同时与尿蛋白浓度、肾小球硬化、肾小管间质纤维化正相关。Caliskan等[16]对111名IgA肾病患者随访发现，高尿酸血症患者发生ERSD或eGFR下降≥50%的风险明显高于血清尿酸水平正常患者，高尿酸血症是影响IgA肾病预后的独立危险因素。但另一项对1965例IgA肾病患者平均随访7年的研究[17]发现，血清尿酸水平与IgA肾病进展的关联在年龄较大、eGFR较低或肾小管萎缩/间质纤维化的患者中不显著。目前高尿酸血症在IgA肾病预后中的作用仍存在争议。

1.5 血清白蛋白、血清补体、血尿等其他因素 ①血清白蛋白。研究[11]显示，时间平均白蛋白水平(TA-ALB)<38 g/L的患者进展至ESRD的风险是TA-ALB>38 g/L的患者10.4倍。该结论也被另一项研究[18]证实，血清白蛋白每降低1 g/dL，IgA肾病进展至ESRD风险会增加1.89倍，低血清白蛋白水平是影响IgA肾病患者预后的独立危险因素。②血清补体C3、C4。一项纳入403例患者的研究[19]显示，血清补体C3/C4比率降低提示肾脏预后不良，检测血清补体C3和C4水平有助于预测IgA肾病的转归。此外还有文献[20]报道，血清IgA/C3比值及肾小球C3染色对于评估IgA肾病肾脏组织损伤程度及疾病预后有重要意义，血清IgA/C3>2.68及肾小球C3染色≥2.0常提示预后不良。③血尿。Le等[5]研究发现，镜下尿沉渣红细胞计数每增加10倍，IgA肾病患者进展至ESRD的风险将增加210%。西班牙的一项研究[6]也提示，持续性血尿患者进展至ESRD的比例明显高于轻度或阴性血尿患者。但也有文献[21]报道，复发性肉眼血尿患者的预后更好，可能因为临床血尿可合并急性病变。因此，目前血尿对IgA肾病患者预后的影响仍存在争议，其他还存在争议的危险因素有性别、年龄、不良生活方式等。有研究[22]显示，吸烟以剂量依赖的方式被确定为影响IgA肾病的预后的危险因素，应鼓励IgA肾病患者戒烟。

2 生物标志物

2.1 半乳糖缺乏型IgA1分子(Gd-IgA1) Gd-IgA1是IgA肾病发病机制中的关键效应分子，IgA肾病的发病主要与Gd-IgA1及其免疫复合物在肾小球系膜区沉积有关。一项对275名IgA肾病患者的研究[23]发现，与健康对照组相比，IgA肾病患者血清中Gd-IgA1水平显著升高，而且患者预后更差，Gd-IgA1升高与IgA肾病预后不良有关。Placzek等[24]研究也显示，患者血清中升高的Gd-IgA1分子是诱导IgA肾病发生发展的关键致病因子，同时还发现IgA肾病患者血清中抗Gd-IgA1的特异性抗体IgG、 IgA明显升高，提示IgA肾病患者血清中的Gd-IgA1分子、特异性抗体IgG和IgA可作为IgA肾病患者的重要生物标志物。

2.2 氧化蛋白产物(AOPP) IgA肾病发展过程中，氧化应激反应是加速疾病进展的重要因素。有研究[23]发现，IgA肾病患者血清AOPP水平明显升高，提示氧化应激途径激活，同时高水平AOPP与患者肾功能恶化相关，可影响IgA肾病患者的预后，可能与氧化应激反应调节IgA肾病中Gd-IgA1的肾毒性有关。

2.3 血清免疫球蛋白G(IgG) IgG是免疫系统的重要组成部分。一项对455名IgA肾病患者的随访研究[25]发现，血清IgG水平与Scr水平呈负相关，肾活检时血清IgG水平降低与IgA肾病患者预后不良独立相关。

3 病理变化标志物

IgA 肾病的诊断依赖于肾穿刺活检，其病理表现复杂多样，既有肾小球病变，也可伴肾间质、血管的损害，且肾小球之间病变程度不一。目前临床上常用的IgA 肾病病理分型标准主要有Lee氏分级、Hass分级和牛津分型，不同的病理分级侧重不同，对预后的判断也不尽相同。Lee氏分级及Hass分级属于综合性的病理分级系统，对IgA 肾病预测疾病预后有一定指导作用。2009年，国际IgA肾病协作组正式提出IgA肾病的牛津分型，以系膜细胞增殖(M)、内皮细胞增殖(E)、节段性硬化或黏连(S)及肾小管萎缩/肾间质纤维化(T)四个病理指标来评估IgA肾病患者肾组织病变情况，即MEST评分；2017年，国际IgA肾病协作组对牛津分型进行了更新，加入了新月体病变(C)，即MEST-C评分。

3.1 M病变 一项汇总了16项队列研究的Meta分析[26]显示，伴有M病变的IgA肾病患者达到终点事件(eGFR下降≥50%或进展至ESRD)的风险显著增加，M病变与疾病的进展独立相关。另一项多因素分析研究[27]也显示，M病变与IgA肾病患者肾功能恶化独立相关，提示伴有M病变的IgA肾病患者的预后较差。但Alamartine等[28]学者对183例原发性IgA肾病患者平均随访77个月的研究发现，M病变与肾脏转归无关，不是影响IgA肾病进展的危险因素。

3.2 E病变 有研究[29]显示，E病变是肾功能快速下降的重要预测因子，伴有E病变的IgA肾病患者病理炎性改变更活跃，E病变是早期活动性炎症的标志之一。Chakera等[30]对237例没有接受免疫抑制治疗的IgA肾病患者进行的回顾性研究发现，伴有E病变的IgA肾病患者的eGFR下降的速度比不伴有E病变的患者快4.75倍，E病变与IgA肾病预后不良相关。2017年更新的牛津分型认为，E病变可预测儿童和成人IgA肾病的预后，但仅限于未使用免疫抑制剂的患者。一项对99例儿童IgA肾病患者进行的随访时间>5年的研究[31]发现，M>0.5、E和T>25%、C病变均与儿童IgA肾病不良预后相关，并且存在E、C病变的患者更倾向于使用免疫抑制剂治疗。但也有研究[26]认为，E病变与IgA肾病的进展无关。甚至有研究[32]发现，毛细血管外增殖与IgA肾病eGFR下降率呈正相关，是影响疾病进展的危险因素，这与2009年的牛津分型的结论相反。

3.3 S病变 随着IgA肾病的进展, 患者肾小球硬化的程度越来越大，残存肾单位越来越少，肾小球滤过功能下降速度越来越快。法国的一项研究[33]表明，伴有S病变的IgA肾病患者的预后比不伴S病变的患者差。牛津大学的研究[34]显示，伴有S病变的IgA肾病患者的肾功能下降速度更快且肾存活率更低，这与2009年提出的牛津分型指出S可以独立预测疾病预后的结论相一致。一项对13个欧洲国家的1147名IgA肾病患者的研究[35]显示，伴有S病变的IgA肾病患者eGFR和肾存活率都较低，S病变与IgA肾病的预后独立相关，可以作为判断IgA肾病早期预后不良的指标。

3.4 T病变 日本学者对牛津分型的一项验证性研究[36]发现，伴有T病变的IgA肾病患者进展至ESRD的风险比不伴有T病变的患者高5～20倍，T病变是影响IgA肾病进展的危险因素。Alamartine等[28]的研究提示T病变是预测IgA肾病预后的指标，但在多因素分析中T病变却丧失了对IgA肾病预后的预测价值。各项关于T病变与IgA肾病进展关系的验证性研究的结论不尽相同，但大部分研究认为T病变对疾病的预后具有提示作用。我们认为，不同研究结果存在较大差异的原因可能与患者入选标准不同、肾穿指针不同、预后评估标准的差异及受到免疫抑制治疗的影响有关。

3.5 C病变 新月体形成是IgA肾病病理改变的常见特征之一。一项纳入1152名IgA肾病患者的研究[37]显示，伴有C病变的IgA肾病患者尿蛋白排泄更多，eGFR更低，并出现更严重的M、T病变，提示C病变与IgA肾病患者肾功能衰竭有关。中山大学对538例C病变的IgA肾病患者进行随访研究[38]发现，C病变比例每增加5%,IgA肾病患者Scr加倍或进展至ESRD的风险增高1.5倍；同时，增加的C病变比例与eGFR降低、血红蛋白水平降低以及尿蛋白排泄量增加有关，C病变比例增加被确定为IgA肾病预后不良的独立预测因子。然而，2009年的牛津分型及2014年通过的对13个欧洲国家1147名IgA肾病患者进行牛津分型的验证性研究[36]都未证实C病变是影响IgA肾病预后的危险因素，但大多数研究认为应将C病变作为评估IgA肾病预后的病理指标之一。因此，2017年更新的牛津分型中加入了C病变,认为C病变也是IgA肾病预后不良的独立危险因素。

综上所述，IgA肾病是一种慢性进展性疾病，预测IgA肾病预后的标志物很多，尿蛋白、eGFR、血压、尿酸等临床检验指标，Gd-IgA1、AOPP、IgG等生物标志物，M病变、E病变、S病变、T病变、C病变等病理变化标志物，对IgA肾病的预后有一定的预测作用。今后还需要多中心、大样本的前瞻性研究来验证各项指标对IgA肾病进展的影响。