胃癌高发国家应对幽门螺杆菌策略对我国的启示

林 堃 杜奕奇 朱春平 李兆申

胃癌是全球第三大癌症相关死因[1]，已成为一种全球性的公共卫生负担。全世界每年新增胃癌病例近100万例，其中约75%的患者最终因此死亡[2]。中国、日本和韩国是胃癌高发的三大东亚国家，至2012年，患者病例数已接近全球胃癌总病例数的一半[3]。胃癌发生的风险因素较多，而东亚国家除遗传因素外，较高的幽门螺杆菌(Helicobacterpylori,H.pylori)感染率，很可能也是胃癌高发的重要原因之一[4]。

根除H.pylori治疗已经被证实可显著降低胃癌发病率和病死率[5-6]。日本和韩国胃癌患病率居世界前列，胃癌病死率却较低。日本和韩国推行的国家胃癌防控策略，以及日本推行的国家H.pylori根除计划，很可能是其胃癌病死率降低的重要原因[7]。

从20世纪90年代至今，我国早期胃癌的检出率不断提高，也曾在胃癌高发区域进行了大规模H.pylori根除治疗的探索，但成效与日本和韩国相比仍有明显差距[8]。因此，借鉴亚洲周边国家的胃癌防控策略，将有助于改善中国胃癌防控这一重大公共卫生问题。现将针对H.pylori筛查和根除策略和日、韩两国的相关防控政策进行系统综述，以期为今后中国制定胃癌防控策略提供借鉴。

1 H.pylori筛查

国家和地区政府组织的胃癌防控策略主要包括两个层面：①二级预防，在高危人群中进行胃癌筛查(如内镜和上消化道造影检查)；②一级预防，在一般人群中降低高危因素的发生率(如H.pylori根除治疗)[9]。

1983年，研究者首次发现H.pylori是慢性胃炎、慢性胃溃疡和胃癌的主要危险因素[10]。1994年WHO将其定为Ⅰ类致癌原[11]。进一步的研究证实，H.pylori感染患者接受根除治疗后可显著降低胃癌发病率[5]。2012年以来国内外发布了多个重要相关共识，从《H.pylori胃炎京都全球共识》(简称京都共识)、《多伦多成人H.pylori感染治疗共识》和《H.pylori感染处理的Maastricht-Ⅴ共识》，到国内的《第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》和《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》，均建议对高危人群进行H.pylori筛查，而京都共识更建议全民筛查。自此，医学界对H.pylori“检测即治疗”策略达成共识。

大量研究论证了针对高危人群筛查和治疗H.pylori感染在预防胃癌方面具有成本效果。日本、新加坡、中国和中国台湾地区都曾针对H.pylori根除治疗开展成本效果分析。H.pylori根除可延长筛查人群的预期寿命，且早期根除治疗可以避免H.pylori感染人群发生胃癌所带来的高额治疗费用[12]。研究[12]显示，采用血清H.pylori抗体测定或核素标记尿素呼气试验进行筛查，并对阳性患者进行根除治疗的增量成本效果比远低于该国当年的3倍人均GDP。大规模H.pylori根除治疗的临床疗效或成本效果如何，取决于H.pylori感染的流行程度、对抗生素耐药性，以及治疗成本等。因此，目前在胃癌高发国家，相对于其他风险因素而言，H.pylori感染是一个有效的可控因素，有望成为这些国家胃癌预防的最佳选择。

2 日韩胃癌防控政策及其效果

2.1 日本胃癌防控策略 二战后日本胃癌发病率迅速上升，促使胃癌筛查成为日本国家癌症筛查项目的一部分[13]。日本国立癌症中心(National Cancer Center，NCC)主导了筛查指南的制定，并通过与国家委员会的长期合作指导国家胃癌防控政策。早期筛查策略是通过使用上消化道造影技术，对≥40岁人群进行筛查，筛查间隔时间为1年。2015年日本将胃癌筛查起始年龄从40岁改为50岁，且将内镜筛查间隔时间扩大到2～3年[14]。过去40年日本胃癌死亡人数一直维持在每年约50 000例[15]，日本每年用于治疗胃癌的费用约30亿美元[16]。除了现有的早期胃癌筛查，日本政府需要一级预防措施减少胃癌发病人数。日本超过95%的胃癌与H.pylori感染相关，因此降低H.pylori感染率是日本胃癌一级预防的主要措施。2000年，日本国家医保开始支持对消化性溃疡患者进行H.pylori根除治疗。2009年日本H.pylori感染管理指南推荐所有H.pylori感染患者接受根除治疗[17]，2013年内镜诊断的H.pylori阳性慢性胃炎患者的H.pylori根除治疗被纳入国家医保目录[18]。

由于H.pylori感染绝大部分在儿童期获得[5]，因此青少年是日本H.pylori筛查关注的重点人群。青少年接受根除治疗的胃癌预防效果接近100%，并能预防H.pylori相关疾病，例如胃溃疡、功能性消化不良、胃息肉等[18]。

为了得到医保付费的H.pylori根除治疗，有胃部症状的患者必须先接受内镜检查以确诊H.pylori相关慢性胃炎，因此这一政策可以增加内镜检出的胃癌人数。此外，考虑到无胃黏膜萎缩和H.pylori阴性的患者无需接受内镜检查，因此该政策还可以降低慢性胃炎患者的内镜检查费用。日本国家医保的支付规定将H.pylori筛查和根除治疗的一级预防与胃镜筛查的二级预防有机结合，形成了日本近年来完整的胃癌防控路径。

自2000年日本医保支持消化性溃疡患者的H.pylori根除治疗以来，接受根除治疗人数明显增多，H.pylori感染率快速下降。2010年，日本消化性溃疡发病率惊人地下降了60%，溃疡治疗费用下降47%[19]。H.pylori根除治疗能阻断消化性溃疡、胃息肉和胃癌进展，节省的医疗费用超过医保支付的消化性溃疡患者H.pylori根除治疗费用[18]。2013年，日本国家医保开始覆盖内镜诊断阳性的慢性胃炎患者的H.pylori根除，治疗人数大幅上升[15]。2013年日本H.pylori感染率为22%，如果医保政策不变，到2050年感染率可能降至5%[20]。如能保持该趋势，日本有望达到消除H.pylori感染的目标。从胃癌死亡的人数来看，与40年来维持在每年约50 000例相比[21]，自2013年起该数字逐年下降，2016年胃癌死亡人数下降到45 509例，与2013年相比，降幅达9.2%[15]。如果日本H.pylori根除政策效果延续下去，预计到2020年，能将胃癌死亡人数从2016年的45 509例降低至30 000例[6]。

综上所述，日本国家医保对内镜诊断的H.pylori阳性慢性胃炎患者根除治疗的覆盖，不仅大大降低了慢性胃炎的发病率，节约了相关治疗费用，还促进了消化道内镜筛查，使胃癌死亡人数迅速减少。从长期来看，H.pylori感染率和慢性胃炎发病率的下降将进一步降低胃癌发病率，节约胃癌筛查和治疗的费用。

2.2 韩国胃癌防控策略 为了降低胃癌病死率，1999年韩国开始实施国家癌症筛查项目(National Cancer Screening Program，NCSP)。而韩国目前尚未实施大规模H.pylori筛查和根除治疗，可能与H.pylori抗生素耐药有关。韩国的医保唯一许可的根除治疗方案为三联方案(PPI、阿莫西林、克拉霉素)。由于韩国克拉霉素耐药率高，三联方案疗效不佳[22]。进行中的大型临床试验HELPER[23]改用了铋剂四联方案，可明显提高韩国H.pylori根除治疗的成功率，从而增加H.pylori根除治疗作为胃癌一级预防措施的可行性。

3 中国胃癌预防和筛查现状

我国的胃癌防控政策属于整体癌症防控的一部分。2004年卫生部发布的《中国癌症预防与控制规划纲要(2004—2010)》确定胃癌为我国癌症防治重点之一。国家卫生和计划生育委员会、发展和改革委员会等16个部门联合印发的《中国癌症防治三年行动计划(2015—2017年)》指出胃癌仍是中国癌症早诊早治的重点之一。在长期发展规划的政策方面，2017年国务院办公厅发布的《中国防治慢性病中长期规划(2017—2025年)》明确提出：到2020年将总体癌症5年生存率提高5%，高发地区重点癌种早期诊断率达55%。在政府支持下，中国多个胃癌高发的市县地区作为试点，对H.pylori根除治疗进行了探索[24-25]，这些区域性研究结果和卫生经济学研究表明，在中国胃癌高发区人群中开展H.pylori治疗可以降低病死率或改善患者预后，且具有显著成本效果[26]。但从目前流行病学数据分析来看，中国胃癌病死率并无明显下降趋势[27]，因此胃癌的防控工作仍需大力加强。

4 日韩政策对中国的启示

中国、日本和韩国，具有相似致病诱因，如饮食、环境和H.pylori感染率高等。日本和韩国近年来由于推行国家医保支持的胃癌筛查政策，已经证实胃癌病死率得到了一定的控制，使患者明显获益。日本在将医保覆盖范围扩大到内镜诊断H.pylori阳性慢性胃炎患者的根除治疗以后，胃癌死亡人数出现了逐年下降的趋势，并期望通过胃癌筛查的二级预防措施与H.pylori根除的一级预防措施相结合的政策，在未来的几十年中进一步大幅度降低胃癌发病率和病死率。

日本和韩国对H.pylori根除治疗的不同支持力度与两国根除治疗效果密切相关。医保覆盖H.pylori根除治疗是日本H.pylori根除治疗成功率较高的前提。在日本，医保政策支持的H.pylori根除方案包括一线和二线治疗方案[28]。2001年数据显示一线治疗(PPI+克拉霉素+阿莫西林)方案根除率为80%～90%[29]。当一线治疗由于患者耐药原因失败时，使用含甲硝唑的二线治疗根除率也可以达到90%以上。而韩国H.pylori根除治疗成功率较低，可能与一线治疗方案的耐药率高有关，使H.pylori根除治疗难以在全国范围推广。我国目前推荐的根除方案为含铋剂四联10～14 d方案，但由于中国幅员辽阔，人口众多，也同样面对药物可及性、治疗费用和抗生素耐药等问题，增加了大范围开展H.pylori根除治疗的难度。国内也有专家探索双联高倍剂量方案在中国人群中根除H.pylori的安全性和有效性[30]。因此，H.pylori根除治疗的实施细节，包括如何规范治疗方案、提高患者依从性等需要进一步优化。

近年来中国在早期胃癌诊断和治疗方面已经做了大量工作，相关政策也大力支持消化道癌“早诊早治”工作，因此诊断率和治疗效果都有了显著提高。但与日本和韩国的胃癌防控结果相比，仍有明显差距。中国与日本、韩国，在胃癌诊治上，走着相似却又不尽相同的道路，而日本和韩国的防控政策经验可以给我们很好的启示与思考：中国胃癌防控实施策略上，基于充分评估H.pylori根除的效果，可考虑一级预防与二级预防相结合的模式。在财政支持方面，国家医保和地方医保有力结合，将可为系统和广泛地实施全国胃癌筛查和H.pylori根除策略提供保障。而在大规模胃癌筛查推广过程中，如发挥多方社会力量，通过与各界合作的机制来共同推进，也将有助于国家胃癌防控计划的执行实施。