肥胖相关性肾小球病治疗研究进展

贺丹丹 张雅茹 贾俊亚 林珊

天津医科大学总医院肾脏内科（天津300052）

流行病学资料表明，从1978年到2013年，全世界范围内的成年男性中超重和肥胖患者（超重诊断标准：非亚洲人群BMI≥ 25 kg/m2，亚洲人群BMI≥ 24 kg/m2；肥胖诊断标准：非亚洲人群BMI≥ 30 kg/m2，亚洲人群BMI≥ 28 kg/m2）发病率由28.8%上升到了36.9%，而成年女性中这一比例则由29.8%上升到了38%［1］。随着肥胖症发病率在世界范围内的增加，肥胖相关性肾小球病（obesity-related glomerulopathy，ORG）在肾脏病中所占的比例也在逐年增加。1986-1990年肾活检患者中ORG比例为0.2%，1991-1995年增长为 1.2%［2］，2000-2005 年进一步增长为 2.7%［3］，20 年间增长了近14倍。一项中国人群的研究［4］表明，从2003-2008年，在肾活检患者中ORG的比例从0.62%增长到1%。

蛋白尿是ORG患者的主要临床表现之一。在中国和日本ORG患者的研究中，约51.1%的患者有轻度蛋白尿，存在肾病综合征程度蛋白尿的患者介于10%～48%，而表现为典型的肾病综合征（低白蛋白血症、高脂血症和水肿）的患者仅0%～6%［4-6］。其他常见的临床表现有高血压（50%～75%）、血脂异常（70%～80%）和缓慢进展的肾功能不全（10% ～ 33%）［2，4-7］。ORG 的病理生理改变并未明确。有研究［8-10］发现，肥胖患者肾小球滤过率（GFR）约高出对照组12%～61%，肾血浆流量（RPF）高出9%～33%，滤过分数（GFR/RPF）高出9% ～ 29%［8-9］，另外肥胖也会导致肾小管对钠的重吸收增加［8］。这可能是ORG患者肾组织中肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）激活并导致高血压、蛋白尿的重要原因［11-13］，使用RAAS阻断剂并有效控制体重可明显改善ORG患者蛋白尿，延缓肾功能不全的进展。现就ORG的治疗研究进展作一综述。

1 RAAS阻断剂治疗ORG

研究发现，使用ACEI或ARB类药物能有效降低ORG患者的蛋白尿，其降幅一般可达到20%～80%［3］，但是患者血肌酐无明显变化。PRAGA等［7］的研究中，随访12个月后患者蛋白尿降幅达40%～100%，ORG患者在短期内（6个月）即使不进行饮食控制，如果BMI始终保持稳定，服用ACEI或ARB类药物也可使蛋白尿从（3.4±1.7）g/d降到了（0.7±1）g/d，同时这些患者的血压和血脂也有不同程度的降低。但是，患者血肌酐未发生明显变化。KMVHAMA等［2］的RCT研究中，在纳入的71例患者中，61%的患者接受了ACEI或ARB类药物治疗，在随访27个月后，ORG患者中有14.3%的患者最终出现了肌酐翻倍，3.6%的患者最终发展成了ESRD。TSUBOI等［5］的研究也同样证明了阻断RAAS系统能有效降低ORG患者的蛋白尿，在20例长期随访（平均6.2年）的ORG患者中17例服用ACEI或ARB类药物，患者的蛋白尿由（2±1.8）g/d降到了（1.6±1.76）g/d，平均降低了4.6%，其中9例患者蛋白尿最终＜1 g/d。

此外，欲使ACEI类药物达到长期降低ORG患者蛋白尿的效果，须积极控制体重。PRAGA等［14］的后续研究显示，15例ORG随访患者中使用ACEI类药物的12例患者在接受治疗后6个月内，蛋白尿即从（4.6±3.3）g/d降到了（2.44±1.3）g/d，但在平均随访12个月时患者的蛋白尿升高到（4.8±5.2）g/d（其中8例出现了体重增长）。研究者认为ACEI类药物抗蛋白尿作用的丧失主要与患者体重增长有关，建议ORG患者在服用ACEI药物同时积极控制体重。

2 减肥对肥胖相关性肾小球病的治疗作用

2.1 非手术治疗通过改变生活方式减肥能够减轻ORG患者的蛋白尿，且体重下降越明显，蛋白尿较少幅度越大。一些研究表明［15-16］，生活方式干预（通过控制饮食加上体育锻炼来减肥）组的ORG患者，当BMI下降≥3%时，尿蛋白可减少约31.2%～71.3%，其中，尿蛋白完全缓解（尿蛋白＜0.4 g/24 h，且肾功能稳定）者约为25.8%，尿蛋白部分缓解（尿蛋白下降＞50%，但随访末期尿蛋白仍大于0.4 g/24 h）者可达29.6%。另外，经分析发现，尿蛋白减少的患者比尿蛋白未减少者体重下降幅度更明显，考虑体重下降越明显，越有助于尿蛋白缓解。PRAGA等［14］研究中的ORG患者，BMI由（37.1±3）kg/m2下降至（34±3.5）kg/m2时，蛋白尿由（2.9±1.7）g/24 h降至（1.2±1）g/24 h，当BMI降到（32.6± 3.2）kg/m2时，蛋白尿可降至（0.4±0.6）g/24 h，蛋白尿总的下降幅度为（83±16）%（52% ～100%），可见尿蛋白下降程度与体重减轻明显相关。低热量饮食的益处除减轻尿蛋白外，还能够明显改善血压、血脂、胰岛素抵抗［15-17］。但是并不能有效改善肥胖患者的肾小球高滤过状态［17-18］，高滤过状态缓解仅见于减肥手术治疗后［17］。

2.2 手术治疗目前减肥手术主要包括3种方式：Rouxen-Y胃旁路手术、可调节式胃捆扎术及袖带胃切除术［3］。手术干预能够使体重下降至少30%以上，是严重肥胖患者长期减肥最有效的措施［19］。NAVANEETHAN 等［16］的一项包含107例患者的Meta分析中，非手术干预组BMI下降3.67 kg/m2，而手术干预组 BMI下降 16.53 kg/m2。

改变生活方式及手术减肥均可以明显缓解尿蛋白［14-16，20-24］，但是后者在长期改善尿蛋白及维持肾功能等方面具有更明显的优势［20，22］。有研究［20］提出在减肥手术后的第3周，患者尿蛋白就可以从术前的4.8 g/24 h降到了1.8 g/24 h。另外，SERRA等［21］研究显示在肾功能正常和（或）轻度肾小球损伤的ORG患者中，减肥手术9年后，患者的BMI由（53 ± 8）kg/m2，降至31 kg/m2，蛋白尿也由18.9 mg/24 h降至3.4 mg/24 h，9年期间患者BMI无明显反复，蛋白尿也未见明显反复，可见减肥手术可长期维持蛋白尿缓解。

多项研究［22-26］显示，减肥手术可以改善ORG患者的高滤过状态及肌酐清除率。肥胖患者在减肥手术后高滤过状态可出现改善，eGFR平均下降24%［21］，减肥术前高肾小球滤过率患者占39.3%，术后24个月时仅有16.4%患者仍存在高肾小球滤过率［22］。目前，多数研究结果均显示减肥手术后2年内可以降低ORG及肥胖患者的血肌酐［21-22，25，27］，血肌酐可从（71±12）μmol/L降至（59±12）μmol/L。另外，减肥手术也可改善血甘油三酯、血尿酸水平及血压［21］，进一步延缓ORG进展。

减肥手术能够改善ORG患者及单纯肥胖患者的GFR、血肌酐水平及肌酐清除率，而非手术治疗效果不明显，产生这种差异的具体原因，目前还不清楚，可能与减肥手术后患者体重下降更明显有关。最新的一篇研究结果显示，对肥胖症的患者行减肥手术后，无论患者发生CKD的风险处于中等程度、高等程度还是极高等程度阶段，其肾功能和尿蛋白均有明显改善（23%～78%）［28］，基于以上减肥手术的各项优点，建议在患者条件允许的情况下，治疗ORG时减肥方式尽可能选择手术治疗。然而，有研究［29］显示，少数患者减肥手术后可能发生比较严重的并发症，例如肾结石、草酸盐肾病以及急性肾损伤，因此减肥术后应警惕患者这些并发症的发生。

3 二甲双胍治疗ORG

新的研究表明，二甲双胍能通过增加机体对胰岛素的敏感性来治疗ORG。胰岛素抵抗通过各种细胞因子调节作用致肾小球损伤，出现足突细胞凋亡、足突收缩和消失增加，肾小球血管内皮NO产生减少、肾小球内压力升高、基底膜增厚、血管通透性增强，及肾小球肥大、基质增加、炎性细胞浸润等，最终导致出现蛋白尿及肾功能的损害［30-31］。研究表明，使用二甲双胍可有效增加机体对胰岛素的敏感性，通过胰岛素增敏来改善高胰岛素血症对ORG的致病作用。在肾脏疾病模型中，二甲双胍还表现出抗纤维化、抗炎作用［32-33］，与对照组相比较使用二甲双胍干预的高脂肪饮食小鼠，代谢紊乱明显改善，肾脏脂质沉积明显减少，肾脏AMPK活性增强，可达到改善肾损伤的效果［34］。

另外，NASRI等［35］的研究发现，二甲双胍除降糖外还具有降低尿白蛋白排泄率和保护肾功能的作用。氧化应激产生的活性氧可以导致包括足细胞在内的多种细胞凋亡，而尿蛋白排泄率的升高正与足细胞的减少相关，该研究在糖尿病小鼠模型中应用二甲双胍，发现二甲双胍可以通过抑制氧化应激减少足细胞凋亡和血管功能的损伤，从而减少蛋白尿保护肾功能。目前尚缺乏临床试验研究进一步证实二甲双胍对ORG患者的治疗效果，但二甲双胍通过增加胰岛素敏感性以及降低尿蛋白排泄率来保护肾功能的作用对治疗ORG有很大的启示作用。

4 新兴药物治疗ORG

4.1 钠-葡萄糖同向转运蛋白2抑制剂保护肾功能的作用近期新研究证明钠-葡萄糖同向转运蛋白2抑制剂（SGLT-2）卡格列净可以不依赖降糖作用而减少糖尿病患者的蛋白尿，延缓GFR下降，改善肾功能。其机制主要为SGLT-2可以降低交感神经的张力，增加管球反馈，收缩入球小动脉等来提供长时间的肾脏保护作用［36］。HIDDO等［37］对1 450例2型糖尿病患者的临床试验进行二次分析，结果证明使用卡格列净能明显延缓eGFR的降低，卡格列净组2年后eGFR仅下降了0.5 mL/（min·1.73 m2），而格列美脲组eGFR却下降了3.3 mL/（min·1.73 m2）。在尿白蛋白-肌酐比值≥30 mg/g的亚组中，卡格列净100 mg/d组和卡格列净300 mg/d组尿白蛋白-肌酐比值下降均多于格列美脲组，分别为31.7%和49.3%。KONSTANTINOS等［36］研究的结果显示卡格列净对于降低糖尿病患者的蛋白尿和减缓eGFR的下降有效，提出卡格列净有肾脏保护作用，期待CREDENCE实验的结果能够做出更有效的证明。以上研究对象均为糖尿病患者，但卡格列净不依赖降糖作用的肾脏保护作用不容忽视，对ORG的治疗有很大启示。

4.2 线粒体抗氧化剂治疗ORG近期，新的研究提示线粒体抗氧化剂可能成为ORG新的治疗药物。肾脏过度的脂质沉积能够引起肾脏细胞的线粒体损伤，从而导致肾小球内皮细胞、足细胞及近端肾小管上皮细胞损伤，产生蛋白尿、肾小球系膜炎症及肾间质炎症和纤维化［37-40］。SS-3是一种线粒体抗氧化剂，能使肾脏细胞的线粒体结构和功能均保持正常，阻止肾小球内皮细胞和足细胞数目减少，抑制基质增生和肾小球硬化，此外SS3还可以恢复肾的AMPK活性，抑制肾小球巨噬细胞浸润，下调促炎因子（TNF-α、MCP-1）和促纤维因子（TNF-β），预防近端小管损伤。值得注意的是，在高脂饮食的小鼠模型中，使用SS31干预的小鼠未出现胰岛素抵抗、高血糖和明显的体质量增加，意味着SS31可以改善高脂饮食导致的肾脏的新陈代谢紊乱［39-40］。这些证据均提示SS31可作用于高脂饮食导致肾损伤的初始阶段，通过保护线粒体减小脂质的肾脏毒性作用，成为ORG的潜在治疗手段。

5 小结

综上所述，使用RAAS阻断类药物可以有效降低蛋白尿，在肾功能正常时即加用该类药物可以更有效地延缓肾功能的下降，但是不改善BMI会降低RAAS阻断类药物的抗蛋白尿作用。改善生活方式减肥可明显减少ORG患者的蛋白尿，且蛋白尿的降低程度与BMI的降低程度呈正相关，但是单纯通过改善生活方式减肥的治疗方法不能改善ORG患者eGFR。而减肥手术在长期维持降低尿蛋白效果和改善肾功能方面更具优势，但需警惕减肥手术后的并发症。另外，目前许多新的研究指出降糖药物二甲双胍和SGLT-2类药物可以改善肾功能、减少蛋白尿，尤其是SGLT-2可以不依赖于降糖作用减少糖尿病患者的蛋白尿、减缓eGFR的下降，给治疗ORG提出新的启示，线粒体抗氧化剂SS31通过保护肾脏细胞线粒体减少肾损伤并改善肾功能，可能成为新的治疗ORG的方法，其效果有待临床进一步研究证实。