静脉用药调配中心输液微粒污染的来源及预防措施

刘 菁，代 莉，李 聪，王 珊，冯协和

0 引言

静脉用药调配中心(PIVAS)是为临床科室提供合格成品输液的药学部门。PIVAS的运行不仅提高了对调配人员的职业防护，更保障了静脉输液的质量安全。在PIVAS工作中，输液微粒污染是威胁成品输液质量的重要因素。静脉输液微粒是指成品输液中存在的不溶于水的非代谢性颗粒杂质。这种非代谢性颗粒杂质主要由外界引入，是输液不良反应的重要诱因。2015版《中国药典》对输液微粒的限度作了明确的规定[1]，静脉输液装量为100 ml或100 ml以上，≥10 μm的微粒数不得过25粒，≥25 μm的微粒数不得过3粒。输液微粒污染会造成静脉炎、过敏反应等危害，是危害人体健康的巨大隐患。控制输液微粒污染是减少输液不良反应、保障静脉用药安全的重要措施。本文根据我院PIVAS运行过程中对输液微粒污染控制的实际经验，对输液微粒污染的来源进行分析，同时对降低输液微粒污染的措施进行总结，旨在通过有效措施积极预防，最大程度地减少输液微粒污染，保障静脉用药安全。

1 静脉输液微粒的种类

静脉输液微粒的直径可由1 μm至300 μm，其中50 μm以下的微粒可进入血液，诱发各种输液反应，常见的输液微粒主要有4种类型。

1.1 药物性微粒 药物性微粒主要由药品自身微粒超标、药品溶解不完全和药品配伍不合理产生。当药品生产工艺不合格，生产过程中引入微粒杂质；或者由于药品储存不当，储存环境的光照和温度达不到说明书要求，在保存期间，药品溶媒或有效成分发生理化变化，均会造成成品输液中微粒含量超标。在药品调配过程中，为追求调配速率，未充分溶解或静置药品，亦会增加成品输液中的微粒。当药品自身质量无问题，但与其他药物配伍不合理时，由于多种药物的成分复杂，特别是中药注射剂，常常会发生pH值改变等而产生不溶性微粒或者造成粉针剂无法完全溶解。临床配伍时发现，葡萄糖酸钙注射液和注射用维生素C配伍使用有时会产生白色微粒[2]；选择转化糖电解质作为血栓通的溶媒就会产生足以造成栓塞的微粒[3]。

1.2 器具性微粒 器具性微粒主要是药品配置时使用的注射器以及滴注时使用的输液管所产生的微粒。由于注射器的制作材料不同，注射器在运输使用过程中受到挤压摩擦，会产生脱落性颗粒。在注射器的生产过程中，高分子化合物单体未成功塑化，或在切割管径时留下塑料微粒均会产生器具性微粒。输液管的过滤装置也可能因外部原因而造成石棉纤维脱落，在输液时，这些石棉纤维会随药液进入人体。不同厂商和批次的一次性注射器<100 μm的微粒具有显著性差异[4]，这说明输液注射器选择是减少输液微粒污染的重要方式。器具性微粒会严重损害药品质量，威胁输液安全，有时注射器引起的微粒甚至多于药品自身的微粒[5]。我院PIVAS严格选择注射器，对一些特殊药品如紫杉醇等严格做到随成品输液配发专用输液器。

1.3 安瓿瓶玻璃屑 安瓿瓶玻璃屑是静脉输液微粒污染中常见的类型。为方便开启安瓿，PIVAS配置人员常会用砂轮割锯安瓿颈，割锯过程必然产生玻璃碎屑。若不使用酒精消毒或割锯方式不正确，将会产生过多过大的玻璃碎屑。由于安瓿瓶内为负压状态，在开启时，负压会将瓶颈的玻璃屑吸入瓶内，造成药液微粒污染。

1.4 瓶塞橡胶微粒 药品调配中，注射器针头在穿刺西林瓶和溶媒袋时，针头会切割瓶塞产生橡胶微粒。特别是在西林瓶橡胶塞质量不好、使用大号针头或以不正确进针方式穿刺时，瓶塞均会脱落产生橡胶微粒。我院PIVAS在调配过程中发现部分批次的注射用吉西他滨橡胶塞较易产生橡胶微粒，并及时与生产厂家进行了更换。此外，多次穿刺橡胶塞，也会增加微粒污染，尤其是联合用药时，多种药品依次加入，人为增加了穿刺次数，也人为地提高了橡胶微粒污染风险。

2 静脉输液微粒污染的危害

输液微粒污染进入人体后，由于其具有不可代谢性，这些微粒便作为异物长期存在于人体血液循环系统中。位于血管中的输液微粒对人体的危害是多样的，这些危害和输液微粒的物理性状，所处位置、人体对微粒的反应以及微粒对血液流通影响的大小有关。较大的输液微粒会堵塞毛细血管，导致微循环障碍，造成细胞缺氧，使局部组织栓塞或坏死。输液微粒还会刺激血管内壁，引起血管壁性状变化，诱发以疼痛、红疹、局部变硬为症状的静脉炎。研究发现，有60%的静脉炎是由输液微粒污染引起的。此外，输液微粒还会引起肉芽肿。其主要形成原因是在吞噬微粒后，人体内死亡的吞噬细胞会引起其他死亡吞噬细胞的聚集，并最终黏附聚集到一定大小，进而形成肉芽肿，机体内的肉芽肿又会引发新的病变。输液微粒进入人体后也可能引起过敏反应和热源样反应。PIVAS是输液污染发生的主要场所，这提示PIVAS工作人员要格外重视和预防输液的微粒污染，认真学习输液微粒危害知识，在提高危害意识的基础上采取有效措施减少微粒污染的发生。

3 静脉输液微粒污染的原因

PIVAS是静脉输液集中配置的场所，从医嘱审核到混合调配，再到清场消毒，每个环节都有可能引起微粒污染，根据我院PIVAS运行中的具体情况，发生输液微粒污染的主要原因有以下4条。

3.1 PIVAS环境不合格 不同洁净级别的配置环境对输液中的微粒含量有显著影响，洁净级别越高，输液的微粒污染就越少[6]。研究显示，药品配置最好在局部百级的层流台中进行[7]。PIVAS根据药品配置的环境要求，配备有专用的空气净化系统，但当空气净化系统损害、PIVAS内部污染或清洁消毒不到位，导致PIVAS清洁级别不达标，调配间微粒超标时，必然会增加药品调配过程中的微粒污染。

3.2 药品配伍不合理 静脉药品由于成分、性质不同，在与其他药品联用或与部分溶媒混合时，如果配伍不当，就会发生pH值改变、溶解性下降、氧化还原反应等造成输液中微粒含量增加。特别是中药注射剂因其成分复杂，有效成分性质不稳定，容易与其他药品发生反应，一直是输液微粒污染的多发药品。复方丹参注射液与环丙沙星混合时会产生浑浊[8]，因此，二者不能配伍使用。其他如维生素K1和维生素C、地塞米松和葡萄糖酸钙、甘露醇注射液和氯化钾等均会因配伍时产生沉淀或析出晶体[9]而不可同瓶使用。

3.3 药品储存不当 药品质量受药品储存条件的影响，储存环境的温度、湿度、光照、密封性都引起药品成分性质改变。其中温度对药品质量影响最大，注射剂一般对温度有明确的限定，有研究显示，不同药品对储存温度的要求达24种[10]。如果药品储存不当，温度过高或未达到避光要求，均有可能导致药品析出晶体，或者造成瓶塞橡胶老化，容易脱落颗粒，引起输液微粒污染。此外，若保存环境不清洁，药品瓶身和瓶塞易沾染灰尘而增加微粒污染。

3.4 药品配置操作不规范 PIVAS输液微粒污染的主要环节是药品的配置环节。在配置过程中，药品需要开启容器进行溶解和抽吸，再转移到溶媒中进行稀释，药液不仅要与注射器接触，还会与外界空气相通。PIVAS由于工作强度大，对调配时间有较大限制，有些调配人员在配置环节责任心不强，操作不规范，很容易引起输液微粒污染。这种人为的微粒污染是可以避免的，也是减少输液微粒污染的主要内容。

3.4.1 未严格无菌操作 药品混合调配时，调配人员未洗手或洗手不规范、未穿戴防护服和口罩、未对层流台和安全柜进行紫外消毒或消毒时间不够、调配前未用酒精擦拭层流台台面、在PIVAS调配间随意走动，调配完毕后未对层流台和调配间进行严格清洁消毒，或者未严格控制洁净区人员数量和进出次数，均会造成输液微粒污染的风险大大增加。

3.4.2 开启安瓿瓶和西林瓶不消毒 在开启安瓿瓶时，用砂轮割锯瓶颈过深或割锯位置不正确，造成脱落的玻璃屑过多过大，或者割锯后未用酒精喷洒消毒，会使瓶颈处产生的微粒在瓶颈折断时被负压吸入瓶内造成药液污染。配置西林瓶药品时，开启瓶盖后未对橡胶塞表面进行消毒也容易造成配药时微粒随针头进入药液中，这是因为瓶盖式西林瓶的瓶盖与瓶塞上的铝片并不是密封的，在运输和储存过程中灰尘微粒和细菌等会进入瓶盖与橡胶塞的缝隙间。

3.4.3 反复穿刺瓶塞 针头穿刺瓶塞时可能产生橡胶微粒，而且随着穿刺次数的增加，橡胶微粒的数量会增多。因此，如果调配时反复穿刺瓶塞将会增加微粒污染的几率。特别是在多种药品联用或使用支数较多的药品如部分中药注射剂时，被迫增加穿刺瓶塞次数亦会增加成品输液中的橡胶微粒。在调配期间，同种药品理论上是不用更换注射器针头的，但因注射器针头会随着配置次数增加而变钝，使用钝针头会大大增加针头与橡胶塞的摩擦，因此，长时间不更换注射器也有可能增加橡胶微粒污染。

3.4.4 抽吸药液操作不当 调配时抽吸药液操作不正确，注射器针尖接触到玻璃内壁会使内壁的玻璃摩擦脱落；抽液时倒置安瓿瓶或在瓶口抽吸药液，会使瓶口的玻璃碎屑更容易吸入药液中；配置粉针剂药品时，为加快药品溶解，使用敲击的方式振荡药品，会使橡胶塞或瓶壁玻璃脱落产生微粒污染。

3.4.5 未按药品说明书配置药品 配置药品时未严格按照说明书配置药品，溶解粉针剂时溶媒量过少或未充分溶解就进行抽吸；未按照说明书要求静置药品，例如不用注射用奥美拉唑和注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸配备的专用溶剂溶解粉剂而使用氯化钠注射液进行溶解；配置多西他赛时虽然使用专用溶剂溶解但未按要求静置5 min以上。未按说明书配置药品会使药品溶解不完全，或是使用过程中析出晶体，这些晶体和成分微粒进入人体后，不仅起不到治疗作用还会造成微粒危害。

3.4.6 针头长时间暴露在空气中 虽然PIVAS使用洁净度百级的层流台进行药品调配，但由于人体活动和调配操作以及输液袋和药品引入等原因，层流台的空气中仍有细菌微生物和其他微粒，如果调配时针头长时间暴露在空气中，很可能被空气中的微粒污染，进而污染输液。

3.4.7 针头接触其他物品时不更换 当针头接触到层流台内的其他物品如层流台台面、配置人员手套、输液袋、药品外表面、针头弯盘等时，由于这些物品接触到了来自外面控制区的药品和输液，很可能沾染有微粒污染物，如果在配置时追求速率而不更换针头，将很可能增加输液中的微粒数量。

4 静脉输液微粒污染的预防措施

预防输液微粒污染是减少输液微粒危害的主要方法，通过有效的预防措施减少微粒污染，不仅可以保证药品质量，还可以减少医疗纠纷，维护医院形象。我院PIVAS采取了多种预防措施，有效地减少了输液微粒污染的发生，现总结如下。

4.1 加强责任意识 思想指导行动，进行输液微粒污染预防首先要提高PIVAS工作人员的输液微粒危害意识，增强其责任心。在PIVAS的各个工作环节，基本上所有的微粒污染风险都可以通过人为干预和规范操作进行避免。因此，需要对PIVAS工作人员进行输液微粒污染知识和规范化操作培训，并制定相应的考核标准，提高工作人员的责任意识，减少人为因素引起的输液微粒污染。

4.2 确保PIVAS清洁级别 为减少微粒污染，满足药品配置要求，PIVAS配备有独立的空气净化系统。根据《静脉用药集中调配质量管理规范》[11]，PIVAS的控制区洁净度应达到三十万级，一更和洁具间应达到十万级，二更和调配间应达到万级，层流台应达到百级。PIVAS的空气净化系统安装有初效、中效和高效3种空气过滤器，可以较好地过滤空气中的尘埃微粒，有效减少PIVAS中的微粒污染。但在PIVAS内仍应注意确保各区的洁净级别，定期对空气净化系统进行检修和清洗保养。每周对PIVAS各区进行清场消毒，定期进行尘埃粒子和微生物检测。在PIVAS的调配间不要进行易产尘等工作，也不要放置易产尘物品。

4.3 严格医嘱审核 为避免药物性微粒的产生，要对药物配伍进行严格的审核。对于有药品配伍禁忌的医嘱要坚决不予配置并通知临床医生修改。对一袋输液中加入的药品种类和数量要严格控制，尽量使各种药品单独输注。我院PIVAS内有专职的临床药师进行医嘱审核，可以较好地减少药品不合理配伍产生的微粒。同时在药品调配时要认真观察药品质量，对成品输液的质量如颜色、澄清度、有无沉淀等进行检查。

4.4 确保药品储存条件 药品储存时要保证储存条件达到说明书要求，对于药品的湿度、温度和避光要求要严格执行。定期对药品进行抽查检验，做好药品管理和保养。我院PIVAS配备有专用的常温库、阴凉库和冷藏库，为药品储存提供了最大保障。没有条件的，也需要配备冷藏柜来满足药品储存需要。同时，在调配时要对药品进行认真核对，注意观察药品性状，确保药品质量，避免因药品储存不当而产生的微粒污染。

4.5 规范药品配置操作

4.5.1 严格无菌操作 调配前，要严格进行洗手步骤，穿戴好防护服、口罩和无菌手套。层流台需要提前用紫外线照射30 min以达到消毒效果。调配前还需要用酒精对台面进行消毒。调配时，要严格按照层流台操作规程进行操作，不能将层流台的玻璃挡板推起过高，也不能在层流台外面进行操作。要严格控制工作台面上摆放药品的数量。配置一段时间后，要用酒精对手套进行消毒。如果手套破损要及时更换手套。调配后，要对层流台和调配间进行全面清洁消毒，并再次用紫外线照射层流台和调配间进行消毒。此外，还要严格控制清洁区人员数量，禁止人员在调配间随意走动。

4.5.2 正确开启安瓿瓶和西林瓶，严格消毒操作 用砂轮割锯安瓿时，应该先用酒精消毒然后再用砂轮割锯，割锯时不宜用力过大，割痕不宜过深过长，以瓶颈的1/4为宜。割锯后应用酒精消毒后方可掰开瓶颈，研究表明，使用喷雾消毒后，安瓿瓶颈的玻璃碎屑大大减少[12]。此外，使用无纺布包裹折断安瓿可以减少成品输液中的微粒污染[13]。对于瓶盖式西林瓶，在开盖后一定要用酒精消毒，以消除瓶塞表面的微粒。

4.5.3 规范穿刺操作 在进行穿刺时，最主要的是要减少穿刺次数，避免反复穿刺。合理用药，减少药品联用和用药量过大导致的多次穿刺。配置时要根据药品用量选择合适规格的注射器，用量大的选用大规格注射器。穿刺橡胶塞时使用侧孔注射器可以减少橡胶微粒的产生[14]。针头大小要适宜，不宜过大，大号针头更容易产生橡胶微粒，一般选择9～12号针头。调配过程中如果发现针头变钝要及时更换。

4.5.4 正确抽吸药液 抽液过程中要在瓶中和瓶底抽药，不可使针尖与瓶壁或瓶底摩擦。不可将安瓿瓶倒置，不可在瓶口抽液。针头不要接触到瓶口。西林瓶药品有负压时，要向瓶内注入适量空气以方便抽吸，但不可过多，过多会使瓶内压力过大，可能使药液从橡胶塞与针头的缝隙中喷出。对易产生气泡的药品要缓缓注入溶剂，减少气泡的产生。对产气的药品要用注射器将气体抽出防止瓶内压力过大。难溶性粉针剂应使用振荡器加速溶解，而不能敲击振荡。

4.5.5 严格按照说明书配置药品 配置前要对药品配置方法进行学习，对有配置要求的药品，须按说明书进行配置。带有专用溶剂的粉针剂要用专用溶剂溶解后再用溶媒稀释。需静配的药品要严格进行静置。配置过程中要密切关注输液的颜色，有无沉淀等性状，成品输液中不能有肉眼可见的药品结晶和其他微粒。

4.6 使用合格的输液器材 为防止器具性微粒，一定要选择合格的注射器和输液器，确保产品质量。无菌输液器尽量不要提前拆包，拆包后要置于无菌环境中。使用前要检查注射器和输液器的质量，有问题时要及时更换。

4.7 使用精密过滤器 成品输液中的部分不溶性微粒可以通过使用过滤器滤除。研究发现，使用一次性输液器过滤后，6种中药注射剂的成品输液微粒含量均由不合格转为合格状态[15]。为增加不溶性微粒的过滤效率，也可以使用精密输液器。精密输液器较普通输液器多一层生物膜，可以更好地滤除输液中的微粒，减少输液疼痛和静脉炎的发生[16]。

4.8 成品输液及时输注 成品输液在配置完成后，输液内的不溶性微粒数量与其保存条件和放置时间有密切关系，大部分成品输液随着保存温度的增高和放置时间的延长，不溶性微粒的数量也会增加。如阿奇霉素、去甲万古霉素、青霉素和头孢唑林成品输液放置2 h所产生的微粒数量相比其他时间要明显增多[17]。中药注射剂如红花黄色素[18]、丹参多酚[19]、骨瓜提取物[20]成品输液中不溶性微粒数量亦有此趋势。为减少输液微粒污染，成品输液应及时输注，放置时间尽量不要超过2 h。

PIVAS是医疗机构静脉用药集中调配的场所，输液调配是保证静脉用药安全的重要环节。输液微粒污染是严重影响输液质量的因素之一，这些微粒进入人体后会严重威胁机体健康，产生静脉炎等输液危害。输液微粒污染的主要原因是在调配期间由于操作不规范等因素引入的，这些可能引入微粒的环节主要是在PIVAS中进行的，因此，PIVAS是预防输液微粒污染的关键部门。通过知识培训、确保清洁、医嘱审核和规范操作等方法可以有效地预防输液微粒污染。PIVAS采取有效措施减少和杜绝输液微粒污染事故的发生，对于减少输液反应、确保患者输液安全具有重要意义。