心电图在慢性心力衰竭患者心脏再同步化治疗中的应用价值

汪龙，杨林飞

（安徽医科大学附属合肥医院心血管内科，安徽 合肥 230011）

神经内分泌系统过度激活及心室重构作为心力衰竭（简称心衰）基本病理生理机制已得到广泛认可，亦是心衰患者“金三角”（β受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素受体拮抗剂类药物）药物治疗的理论基础。神经-内分泌失衡是关键途径，心室重构是分子基础，然而心衰发病机制十分复杂，不同病因所导致心衰及心衰不同阶段其机制不完全相同，最终的结果均是导致心肌收缩或舒张功能障碍，以及心脏舒、缩不协调。心脏运动不协调，表现在左右心之间、房室间、心室各区域间的不协调运动。由于心室间的不协调运动，可导致室间隔的矛盾运动、二尖瓣反流等，从而进一步减少心输出量。心脏再同步化治疗（cardiac resynchronization therapy，CRT），在传统的双腔起搏基础上增加左室电极，通过起搏心房及左、右心室，协调房室及心室间同步运动。Cazeau［1］，Abraham［2］、Bristow［3］、Cleland［4］、Moss［5］等大型临床研究的结果显示对于心衰伴心室运动失同步的患者，这种治疗可以改善患者的心脏功能，提高运动耐量，同时具有逆转左室重构的作用，减少住院率及死亡率［6］。

2005 年 ACC/AHA/ESC［7］公布的成人慢性心衰诊断和治疗指南中，首次将CRT作为经最佳药物治疗后仍然左心室射血分数（LVEF）≤35%,心功能NYHA（纽约心脏病协会）分级Ⅲ-Ⅳ级，窦性心律的心脏失同步（QRS波时限＞0.12 s）的慢性心衰患者治疗中ⅠA类推荐。CRT在其短短数十年的发展时间内，在慢性心衰患者中逐渐得到广泛认可，成为慢性心衰患者非药物治疗的新途径。尽管这种治疗方式在一定程度上取得了成功，但即使严格按照指南挑选患者，仍有相当一部分患者的手术效果不明显［8］，也就是说，这些患者的临床症状并没有因为接受CRT治疗而得到改善。考虑到植入对技术的要求以及医疗花费，如何选择合适的患者，使更多的患者真正从CRT中获益成为研究的重点。心电图作为一项简便廉价的检测手段，对患者的筛选起到至关重要的作用，本文旨在如何用心电图筛选植入者这一问题进行综述。

1 QRS波时限

心电图上QRS波主要反映心室肌除极时的电活动情况，其正常时间为60～110 ms,当QRS波宽度≥120 ms时可视为延长，在CRT指南中十分强调QRS波时限，从2008年的QRS波时限≥120 ms［9］作为Ⅰ类适应证到2016年ESC指南将QRS时限≥150 ms作为ⅠA类适应证。2016年ESC指南中也将QRS波时限＜130 ms者作为CRT手术禁忌证。QRS波时限的延长往往提示心室内收缩不同步，CRT作用主要机制即通过双心室起搏从而改善心室内及心室间收缩不同步，改善心衰患者预后。

大多数观点认为QRS波时限越宽，CRT反应往往越好。然而有研究认为窄QRS波患者依然可以获益［10］。在2003年一项回顾性研究中，比较了38例宽QRS患者和14例窄QRS波患者（超声心动图均显示室内不同步收缩），在实施CRT 6个月之后，NYHA心功能得到改善，2组患者在6 min步行距离、LVEF、左心室收缩末期内径、左心室舒张末期直径和二尖瓣反流现象等指标比较，差异无统计学意义。在另一项研究中，102例心衰患者中（有症状的NYHA心功能Ⅲ或Ⅳ级），51例窄QRS波并且机械收缩不协调的患者（彩色多普勒提示各部分心肌收缩峰值时间标准差大于32.6 ms），在CRT植入3个月后，宽QRS波组与窄QRS波组内均观察到左心室的收缩末容积的缩小，NYHA心功能、最大的运动耐量、6 min步行距离、LVEF和二尖瓣反流均得到改善。同时，关闭CRT 4周后，2组患者左心室运动协调性有着相似程度的倒退［11］。在一个类似的研究中，前瞻性地比较了33例连续的窄QRS波患者和33例连续的宽QRS波患者，所有患者NYHA心功能Ⅲ或Ⅳ级，LVEF＜35%，同时心脏彩超均提示心室内不协调运动；术后6个月，临床症状的改善（NYHA心功能、6 min步行距离、生活质量）或左心室重构（左心室收缩体积缩小，LVEF增加）在2组中有着相似程度的改善［12］。一项关于前3项研究的荟萃分析，证实CRT可以提高窄QRS波患者心功能分级和左室射血分数［13］。这些早期小规模的研究证明了通过心脏彩超证实心脏不同步运动比单纯通过QRS波时限筛选患者可能更有意义。值得一提的是，Gasparini等［14］的观察性研究认为虽然这些研究结果认为可以改善心室功能，然而这些研究中并没有一个关于心脏彩超方面心室不协调运动的统一标准。尽管这些研究得出的类似的结果，但因样本含量少、随访时间短、缺乏硬性指标而缺乏可信度。

一般认为QRS波增宽往往提示心室内收缩不同步，继而其可作为筛选CRT患者的一项重要指标。但并非所有QRS波增宽患者均存在心室收缩不同步，同样一些窄QRS波患者通过心脏彩超、心肌核素扫描等检查也证实了心室不同步运动。一项RethinQ试验［15］收集了172例QRS波时限＜130 ms但心脏彩超提示心室不同步运动患者，随机分为CRT组及对照组，通过比较CRT与药物治疗患者运动时峰值耗氧量，结果显示CRT不能改善中度至重度心衰患者的峰值耗氧量，亚组分析QRS波时限120～130 ms者可从CRT中获益。该试验同样证实了对于QRS间期不宽者不能从CRT获益。另一项ESTEEM-CRT试验［16］也证实了前者的结论。Shah等［17］通过荟萃分析4项大型多中心试验，结果示CRT对于QRS波时限＞150 ms患者可以改善死亡率及住院率，然而对于QRS波时限≤130 ms患者CRT并不能减少心衰患者全因死亡率及住院率甚至会增加死亡率。故QRS波时限可作为CRT预后预测因子可能不仅仅因为宽QRS波者心肌运动不同步，以及心肌机械运动不同步是否为CRT治疗作用机制或唯一机制仍值得思考。

2 束支传导阻滞

各项关于CRT的大规模试验大多认为左束支传导阻滞（LBBB）患者相较于右束支传导阻滞（RBBB）、室内传导阻滞（IVCD）患者更易于从CRT治疗中获益，Rickard等［18］观察发现RBBB或IVCD心脏逆重构与症状改善不及LBBB明显。可能是由于LBBB患者左室电传导延迟最严重，因此电机械偶联延迟亦最明显，故而更易于从CRT中获益。LBBB患者，右室首先激动最后终止于二尖瓣环周围侧壁及后侧壁周围，而RBBB患者心室除极时先激动左室后激动右室，相对而言对左室功能影响较小。Fantoni等［19］通过运用三维电解剖标测系统对100例接受CRT的患者分析后得出：患有LBBB和RBBB的心衰患者左室活化延迟程度相似。此外，与LBBB患者相比，RBBB患者的右室传导延迟较大。同时观察到RBBB患者较LBBB患者有着更低的LVEF，更高的肺动脉压，以及更高的冠心病患病比例，提示RBBB患者CRT后效果不佳的原因可能与RBBB患者本身病情更重，心肌疤痕及肺动脉高压有关。有学者研究观察209例接受CRT患者，分为RBBB组及LBBB组，术后随访6个月，LBBB组预后优于RBBB组［6］，然而将缺血性心肌病、严重肺动脉高压、QRS波时限＜150 ms者剔除后2组间各项指标比较差异均无统计学意义。近些年来关于CRT的指南中都十分强调LBBB的重要性。LBBB一直运用经典的定义即⑴QRS波群的时限≥0.12 s；⑵QRS波群的形态的改变：V5、V6导联R波宽大，顶部有切迹或粗钝，其前方无q波；⑶继发ST-T波改变，凡QRS波群向上的导联（如Ⅰ、aVL、V5等）ST段下降，T波倒置；⑷在QRS波群主波向下的导联（如Ⅱ、aVR、V1等）ST段抬高、T波直立。近年来有人对传统的CLBBB（完全性左束支传导阻滞）定义提出了质疑，Auricchio等［20］通过对心电图诊断为CLBBB患者进行三维接触和非接触心内膜成像，其中1/3患者室间隔激动时间为正常范围，左室激动时间正常或稍有延长。故而认为传统的CLBBB患者并非所有人左束支皆完全阻滞，仍有部分人左束支有部分功能，甚至有些左室肥厚伴左前分支阻滞者误诊为CLBBB。Strauss等［21］重新定义了 CLBBB 的概念称为真性左束支阻滞即在原有概念上再加上三点⑴QRS波时限：男性≥140 ms，女性≥130 ms；⑵QRS波形态：V1导联的QRS波呈QS形或r波振幅＜1 mm而呈rS型，aVL导联的q波振幅＜1 mm；⑶QRS波伴有切迹或顿挫：在Ⅰ、aVL、V1、V2、V5、V6等导联中至少有两个或两个以上导联存在QRS波的切迹或顿挫。Tian等［22］研究认为真性左束支阻滞是患者CRT超反应的较好预测因子。

3 Q-T间期离散度（Q-Td）

Q-Td最先由 Day等［23］提出，为体表 12导联心电图上最大QT间期与最小QT间期之差值，最开始主要用于观察长QT间期患者心律失常风险和缺血性心脏病严重程度，反映心室肌复极不均一性或电活动不稳定性，其主要与心室肌复极在时间上与空间上不均一而导致，后逐渐被认为与局部心肌缺血有关。理论上讲心室收缩不同步患者，心肌舒张也会不同步，故而可认为Q-Td可反映患者心肌是否存在不同步运动。Timineri等［24］通过将 53例接受CRT的患者分为Q-Td＞60 ms及Q-Td≤60 ms组，术后12个月后随访分析2组心功能各项数据后认为Q-Td＞60 ms组更易于从CRT中获益。

4 碎裂QRS波（fQRS波）

QRS波形态的改变在上世纪60年代开始就已被关注，在动物心肌梗死模型中已有发现，但关于fQRS波定义是由Das等［25］在2006年首次提出，排除典型的束支传导阻滞（QRS波时限≤120 ms）心电图QRS波形态表现为RS R′（或 r′）模式（2个或以上连续的导联上出现多余的R′波（或r′）或R波及S波上出现切迹）。Das等［25］分析了479例连续临床诊断为冠心病患者，通过心脏SPECT检查来比较病理性Q波与fQRS波在心肌疤痕诊断中的特异度及敏感度，结果显示fQRS波在诊断心肌疤痕时其灵敏度远高于病理性Q波，并且二者均有相当高的诊断特异性。此次试验排除了 QRS波时限≥120 ms者。Das等［26］于2008年再次提出宽碎裂QRS波定义：QRS波时限≥120 ms，如束支阻滞、室性早搏或心室起搏患者，宽QRS波型中两个或以上相邻导联中出现2个及以上切迹，且两个切迹距离＞40 ms。现大多数理论认为fQRS波的形成主要是由于局部心肌缺血、坏死形成瘢痕组织、纤维化后导致局部激动传导异常。Rad等［27］研究认为心电图出现fQRS波者更易出现CRT无反应，故而认为fQRS波对CRT反应也有预测价值。原因可能与疤痕组织电激动传导较差有关，尤其是左室电极周边大的透壁疤痕［28］，影响起搏器电极工作。2项近期的研究证实fQRS波与术后CRT反应性相关，在Yang等［29］的研究中入选75例患者，应答者术后fQRS波导联数减少，而无反应组fQRS波导联出现数量增加。心电图上减少一个或以上导联的fQRS波，对CRT有反应诊断方面特异度达95%，但灵敏度仅仅 19%。Celikyurt等［30］的研究中，在67例接受CRT手术患者中，在有反应组fQRS波出现的导联数量显著降低（平均4.4到术后1.7），而无反应组变化不明显。在这项研究中，fQRS波是CRT反应的唯一预测因子。虽然fQRS波与心肌重构方面是有联系的，但术后却依然没有常规去记录其变化。故而，这些研究也提醒了我们术后不只是观察QRS波的宽度等，还应去关注下fQRS波的变化。

5 房颤

房颤是最常见的心律失常之一，尤其是对于慢性心衰患者来说。心衰患者房颤的患病率从纽约心脏协会（NYHA）功能Ⅰ级心衰患者的＜10%增加到NYHAⅣ级心衰患者的约50%［31］。而接受CRT患者一般也为心功能Ⅲ-Ⅳ级者，其房颤发病率也显著增加。心衰合并房颤的患者发生的病理生理变化很复杂，神经激素活化、电生理参数的改变和机械因素共同导致。心衰患者易患房颤而房颤也会加重心衰，二者相互影响的机制包括心房重构和心动过速诱发的心肌病。在2005年以后的CRT指南中将窦性心律作为Ⅰ类适应证的必备条件，房颤患者是否适合行CRT依然有争议。Gasparini等［32］的一篇前瞻性研究，收集了673例CRT患者，随访4年。比较了162例永久性房颤与511例窦性心律患者，2组患者在改善心室功能及逆转心室重构方面有着相似的结果。162例房颤患者再次分为房室结消融组及药物控制组（双心室起搏超过85%），其中行房颤房室结消融术的患者LVEF等指标有显著提高，其中非房室结消融组应答率仅仅18%，房室结消融组应答率68%。对于房颤患者由于心房不受控制、心室率不规则故而一直未被纳入Ⅰ类适应证。理论上来讲，不论是房室结消融术或CRT后充分药物治疗，均有可能使患者心室率达到较为满意状态。在2016年ESC指南［33］中也将房颤，但其余指标均符合Ⅰ类适应证患者列为Ⅱa类适应证。

综上所述，心电图对于筛选CRT患者有着重要意义。上述几项指标中，QRS波时限及LBBB在指南中已有明确要求，相关方面研究证据也较充分。即使按照最新指南严格筛选患者，也并非所有植入者均可获益。真性左束支阻滞、Q-Td、fQRS波等指标，可能亦有一定参考价值。总之，心电图中上述几项指标的意义有多大，更有赖于CRT作用机制、疤痕阻滞对CRT起作用有无影响等相关方面的进一步研究。