丹参提取物抗动脉粥样硬化作用及机制的研究进展

王春玲，陈阿娣，秦阳，戴能，马林秀，王雨峰，孙纪荣，袁晓明，陈礼斌，田亮

丹参是中医常用活血化瘀类中药材之一，又称赤参、紫丹参、红根等，指唇形科鼠尾属植物丹参的干燥根及根茎。丹参广泛分布于我国大部分地区，其味苦，微寒，具有通经止痛、活血化瘀、清心等功效，常用于治疗瘀血诸证、心悸失眠、疖痈肿毒、热病烦躁、热痹疼痛、胸痹心痛、脘腹胁痛等［1］。现代药理学研究表明，丹参的主要有效成分包括脂溶性丹参酮Ⅰ、丹参酮ⅡA、丹参酮ⅡB、二氢丹参酮、隐丹参酮及水溶性丹参素、丹酚酸等，而随着近年来对丹参提取物的研究、挖掘不断深入，发现丹参提取物在保护血管内皮细胞、抗心律失常、抗动脉粥样硬化、改善微循环等方面均具有良好表现，并可通过多种途径改善血管内皮功能、降低动脉粥样硬化发生风险、减轻动脉粥样硬化严重程度等［2-3］。本文主要综述了丹参提取物的抗动脉粥样硬化作用及机制，现报道如下。

1 丹参的主要化学成分

采用硅胶柱色谱对丹参的乙醇提取物进行分离与纯化共获得11 个化合物，包括2，3-反式-4，5-顺式-二烯-6-羰基硬脂酸、丹参酮Ⅰ、丹参酮ⅡA、丹参螺旋缩酮内酯、二氢丹参酮Ⅰ、二氢异丹参酮Ⅰ、异隐丹参酮、丹参酸甲酯等［4］；丹参抗肝纤维化有效部位提取物中共分离出7个化合物，经物理常数测定及波谱分析确定其包括丹酚酸D、丹参甲素、咖啡酸、异阿魏酸、原二茶酸等［5］；通过野生丹参地上部分提取物共分离出5 个化合物，分别为豆甾醇、熊果酸、β-谷甾醇、胡萝卜苷、黄芩苷，其中熊果酸为首次通过野生丹参地上部分提取物分离出来［6］。目前已确定的丹参脂溶性及水溶性化学成分共包括11 个化合物，分别为阿魏酸、对羟基苯甲酸、原儿茶醛、丹参素、乌索酸、6，7-二甲氧基-5，4'-二羟基黄酮醇-3-O-葡萄糖苷、鼠尾草酚、丹参酮ⅡA、丹参酮Ⅰ、5，6-脱氧柳杉酚、隐丹参酮［7］。

2 丹参提取物的抗动脉粥样硬化作用及机制

2.1 抗血小板聚集 丹参提取物在抗动脉粥样硬化及治疗冠心病心绞痛、肺源性心脏病方面均具有重要作用，其主要机制与丹参提取物的抗血小板聚集作用有关［8］。体外研究结果表明，丹参提取物能有效抑制二磷酸腺苷（ADP）、胶原诱导的血小板聚集，缩短血栓长度并降低血栓干重及湿重，降低血浆血栓素B2、内皮素水平，升高6-酮-前列腺素F1α水平，改善凝血功能，其作用机制可能为丹参及其提取物通过抑制血栓氧丙烷合成酶活性而抑制血小板聚集、血栓形成等［9］。临床研究表明，复方丹参片可有效抑制冠心病患者血小板活化程度并降低血清环磷酸腺苷、前列环素水平［10］；丹参酮ⅡA 磺酸钠可通过抑制血小板聚集、抗血小板活化、降低血浆纤维蛋白原水平及血小板聚集率等调节动脉粥样硬化患者血流动力学；氯吡格雷联合复方丹参滴丸较氯吡格雷或复方丹参滴丸可更有效地减少不稳定型心绞痛患者血小板聚集，降低血清血栓素B2 水平［11］。动物实验研究表明，丹参提取物能有效抑制高胆固醇膳食家兔血清总胆固醇水平升高、减轻动脉粥样硬化所致髂动脉狭窄、降低血浆纤溶酶原水平、提高纤溶蛋白原水平，提示丹参提取物可在一定程度上抑制纤溶系统活性，进而发挥抗高脂血症及动脉粥样硬化等作用［12］。

2.2 减轻血管内皮损伤 丹参提取物可有效减轻急性脑梗死、肺栓塞、动脉粥样硬化、糖尿病视网膜病变等发生发展过程中血管内皮损伤、促进血管内皮结构及功能恢复。研究表明，丹参多酚酸盐可有效降低急性脑梗死患者可溶性血管内皮细胞蛋白C 受体（sEPCR）、血管性血友病因子（vWF）、非对称性二甲基精氨酸（ADMA）、血管内皮钙黏蛋白（VE-Ca）水平等，有利于减轻血管内皮损伤，改善血管内皮功能［13］；丹参滴丸能通过调节糖尿病视网膜病变患者血清超敏C 反应蛋白、细胞间黏附分子-1、内皮素水平而减轻视网膜微血管内皮细胞损伤，延缓糖尿病视网膜病变进程［14］；丹参酮ⅡA能通过下调葡萄糖调节蛋白78 基因表达而减轻细胞内质网应激性拮抗，进而抑制动脉粥样硬化发生发展过程中同型半胱氨酸对血管内皮细胞的诱导凋亡作用，并可有效降低动脉粥样硬化患者血清内皮素、P 选择素水平［15］。

2.3 改善局部微循环 丹参提取物的抗动脉粥样硬化作用还与其对局部微循环的改善作用有关，尤其是对于脑梗死、冠心病患者，丹参提取物能有效改善其动脉粥样硬化局部组织血液灌注不良情况［16］。动物实验表明，丹参喷鼻剂可有效缩小脑缺血大鼠脑梗死面积、抑制脑缺血大鼠全身微动脉收缩，进而改善脑缺血大鼠局部组织微循环、促进局部组织血流灌注恢复等；丹参酮ⅡA 磺酸钠注射液可有效降低动脉粥样硬化所致脑梗死恢复期患者血清D-二聚体水平并调节凝血-纤溶系统平衡，进而改善缺血病灶微循环及患者预后［17］。

2.4 强效抗炎作用 近年研究表明，部分丹参提取物具有较强的抗炎作用，常用于治疗病毒性心肌炎、支气管哮喘、空洞型肺结核、关节炎、急性冠脉综合征等。在常规治疗基础上加用丹参注射液可有效降低病毒性心肌炎患者血清心肌酶及炎性因子水平，改善患者心功能及临床症状，缩短治疗疗程等［18］；在常规抗结核治疗基础上联用丹参注射液能有效改善肺结核患者肺毛细血管微循环、抑制炎性递质释放并调节免疫功能、提高肺结核空洞早期愈合率。丹参提取物不仅对感染性炎症具有较强的抗炎作用，还对非感染性炎症有一定抗炎作用。动物实验表明，中药丹参煎煮后灌胃可有效降低关节炎小鼠关节液炎性因子水平；临床研究发现，丹参多酚酸盐能有效提高急性冠脉综合征患者脂联素水平并抑制炎性反应，从而改善患者近、远期预后［19］。

脂蛋白相关磷脂酶A2 是一种直观反映机体氧化应激及炎性反应的标志物，脂蛋白相关磷脂酶A2 水平升高可导致冠心病发生风险升高。研究表明，丹参注射液可有效降低冠心病患者脂蛋白相关磷脂酶A2 水平［20］，其主要作用机制与丹参注射液减轻氧化应激反应与炎性反应程度有关［21］。因此，丹参提取物主要通过抑制血管内皮炎性反应、局部炎性反应、氧化应激、炎性细胞浸润等而减轻血管内皮损伤及炎性反应、降低血清炎性因子水平、改善血流动力学及凝血功能等，进而发挥抗动脉粥样硬化作用。

2.5 调节糖、脂代谢 调节糖、脂代谢是丹参提取物发挥抗动脉粥样硬化作用的重要途径之一。国内研究表明，胰岛素增敏剂吡格列酮联合丹参注射液可有效减轻糖尿病患者脂肪肝严重程度及肝弥漫性损伤程度，改善糖、脂代谢紊乱状态，降低血清三酰甘油水平及空腹血糖、餐后血糖、肝转移酶等，并能够在一定程度上提高胰岛素敏感性及过氧化物歧化酶水平，具有一定改善糖、脂代谢及缓解肝细胞损伤作用［22］；复方丹参滴丸能有效降低糖耐量异常患者葡萄糖耐量试验（OGTT）血糖相关指标异常程度及血液黏滞程度，延缓糖耐量异常进展为糖尿病，这对降低动脉粥样硬化发生风险及心脑血管疾病发生风险具有重要意义［23］。

国外研究表明，两性霉素B 与动物细胞膜上胆固醇结合并形成复合物后可导致细胞膜出现微孔、细胞凋亡，而在缺乏外源性胆固醇供应的前提下加入丹参素可有效减少两性霉素B 所致的细胞凋亡，且经噻唑蓝比色法测得的吸光度值与丹参素浓度介于10～100 μl/孔时具有明显的量-效关系［24］，提示丹参素具有抑制细胞内源性胆固醇合成作用；丹参注射液能诱导高脂膳食大鼠肝低密度脂蛋白受体mRNA 表达并使体外培养的人成纤维细胞低密度脂蛋白受体mRNA 表达水平于2 h 内升高1 倍，但也有研究证实丹参提取物对大鼠肝脏及人成纤维细胞载脂蛋白A1 mRNA 的表达无明显影响［25］。

3 小结与展望

综上所述，部分丹参提取物因具有良好的心脑血管保护作用及有较强的抗动脉粥样硬化作用而已广泛应用于心脑血管疾病及动脉粥样硬化的治疗，具有较为广阔的应用前景，但其远期疗效与安全性仍缺乏充足的临床大样本量研究支持，且关于丹参提取物的抗动脉粥样硬化作用研究主要集中于丹参酮类如丹参酮ⅡA、隐丹参酮等，尚缺乏系统、深入的研究，尤其是作用机制、作用靶点方面的研究；此外，由于针对丹参提取物的毒性作用研究及基于中药提取物的药效研究偏弱，因此针对丹参提取物化学结构进行修饰及改造是未来丹参提取物临床应用研究的重要方向。