心型脂肪酸结合蛋白对急性心肌梗死早期诊断价值的研究进展

殷淑君，蒋知新

脂肪酸结合蛋白主要存在于胞质，属转运蛋白家族，可帮助转运脂肪酸通过胞膜。脂肪酸结合蛋白具有组织特异性，根据其特异存在的组织可分为肝型、肠型、脑型和心型［1］，不同类型脂肪酸结合蛋白已被广泛应用于临床，如辅助判断肝脏排斥反应，评估肾脏功能，预测剧烈体力活动者肌肉损伤，辅助诊断炎症、缺血性肠道疾病、创伤性脑组织损伤等［2-3］。心肌组织受损时心型脂肪酸结合蛋白（heart-type fatty acid binding protein，H-FABP）被迅速释放到胞外，通过胶体金法、免疫比浊法等检测血液H-FABP 水平已被推荐用于急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）的早期诊断。本文主要综述了H-FABP 及其与临床常用AMI 标志物联合对AMI 的早期诊断价值，以探讨其作为早期AMI标志物的潜力。

1 H-FABP 的生物学特性

心肌细胞几乎不能合成脂肪酸，但其所消耗能量的50%～80%由脂肪酸氧化供给［2］，H-FABP 作为重要的能源脂肪酸载体蛋白而参与了心肌细胞内脂肪酸的运输及调节。H-FABP 主要通过与心肌细胞内长链脂肪酸结合而将长链脂肪酸运输至线粒体，继而长链脂肪酸在线粒体内被氧化并释放能量、生成三磷腺苷（ATP）以供给能量。研究表明，H-FABP较特异地存在于胞质，正常人血浆、尿液中不含或仅含极微量H-FABP，缺血缺氧引起心肌组织损伤时H-FABP 被快速释放入血液及尿液，因此其在AMI 的早期诊断方面具有重要的应用价值［4］。

2 H-FABP 与常见AMI 标志物的对比

目前，急性冠脉综合征是全球范围内常见心血管疾病之一，其中AMI 是最为常见的急性冠脉综合征类型，而AMI 及其并发症会对患者生命安全构成严重威胁。AMI 的诊断主要依据心电图、冠状动脉造影等，而AMI 标志物检测对于其早期诊断、病情监测具有重要临床意义。近年来，随着社会经济快速发展、人们生活工作压力增大及生活习惯改变等，我国冠心病发病率不断升高［5］，其中AMI 是较常见的冠心病类型。研究表明，AMI 患者冠状动脉急性闭塞至心肌透壁性坏死时间约为6 h［6］，由于在该时间窗内开通闭塞的冠状动脉可有效缩小AMI 患者心肌梗死面积、改善AMI 患者心功能、降低AMI 患者病死率，因此早期诊断AMI 并及时采取相应抢救措施对于改善AMI 患者预后具有关键作用。

研究表明，心肌细胞损伤时H-FABP 被快速释放入血，AMI 患者发病后1 h 左右即可检测到血浆H-FABP 水平升高，3 h 左右其血浆水平明显超过参考范围［7-8］，因此H-FABP 作为AMI 标志物对于AMI 的早期诊断具有明显优势。目前，临床上常用的AMI 标志物主要包括心肌肌钙蛋白（cTn）、超敏心肌肌钙蛋白（hs-cTn）、肌酸激酶（CK）、肌红蛋白（Mb）等，不同AMI 标志物在AMI 的早期诊断方面各具特点，对比分析H-FABP 与上述常见AMI 标志物在AMI 早期诊断方面的应用价值如下。

2.1 cTn cTn 可辅助判断急性胸痛患者是否发生AMI 并进行危险分层［9］，在现代心脏病学临床实践中已得到广大临床医生重视。cTn 是目前用于诊断AMI 的特异性最高的标志物，其于2000 年被纳入AMI 诊断标准并成为诊断AMI 的重要条件［10-11］。cTn 由三种不同基因的亚基组成，分别为心肌肌钙蛋白I（cTnI）、心肌肌钙蛋白T（cTnT）、心肌肌钙蛋白C（cTnC），其中cTnI、cTnT 主要存在于心肌组织，二者在心肌细胞受损后10～12 h 明显升高，10～24 h 达到峰值且峰值较高的AMI 患者cTnI、cTnT 升高时间可持续2～3 周，因此cTnI、cTnT 诊断AMI 具有特异度高、诊断时间窗长等优势。VUPPUTURI 等［12］研究结果显示，入院时cTnI 诊断急性胸痛患者AMI 的灵敏度为62.0%，其中cTnI 诊断急性胸痛发作0～6 h 内入院者AMI 的灵敏度仅为46.1%，诊断急性胸痛发作6 h 后入院者AMI 的灵敏度为78.6%，因此cTnI 诊断早期（发病0～6 h）AMI 的灵敏度较低且其诊断急性胸痛发作后6 h 入院者AMI 存在21.4%的假阴性率。MCCANN 等［13］研究结果显示，cTnT 诊断急性胸痛患者AMI 的灵敏度为75%，但诊断急性胸痛发作＜4 h 患者AMI 的灵敏度仅为55%。因此，cTn早期诊断急性胸痛患者AMI 存在一定不足。

与cTn 相比，血浆H-FABP 水平在心肌损伤后2～3 h 明显升高并可被检测到，有明显的时间优势。VUPPUTURI 等［12］通过对H-FABP 阳性而cTnI 阴性的急性胸痛患者进一步行冠状动脉造影检查发现，71.4%的患者冠状动脉造影结果出现明显的心肌损伤，证实心肌缺血可导致H-FABP 升高且H-FABP诊断急性胸痛患者早期AMI 的灵敏度高于cTnI，H-FABP 对AMI 具有重要的早期诊断价值，非常适用于影像学检查结果无明显异常、临床症状不很典型的AMI 患者的早期筛查。

2.2 hs-cTn 随着对AMI 标志物的深入研究发现，hs-cTn 诊断AMI 的灵敏度和特异度均较高，并已在临床上得到广泛应用［14］。研究表明，相对于cTn，hs-cTn 的检测下限更低，甚至可将AMI 的诊断时间提前至发病后1～3 h，这极大地缩短了AMI 诊断时间，是良好的AMI 早期诊断标志物［15］。2012 年欧洲心脏病学会（ESC）、美国心脏病学会（ACC）、美国心脏协会（AHA）及世界心脏联盟（WHF）充分肯定了hs-cTn对AMI 的早期诊断价值，尤其是其对于非ST 段抬高型心肌梗死、微小心肌梗死的诊断价值；中华医学会也强烈推荐hscTn 作为早期监测心肌损伤的标志物，但由于过高的灵敏度意味着较低的特异度，因此仅依据hs-cTn 诊断AMI 的假阳性率较高，仅依据hs-cTn 升高而不结合心肌缺血或心肌损伤证据易造成误诊［8，16］。

H-FABP 与hs-cTn 一样，具有心肌损伤后释放入血时间较早等优势，但由于hs-cTn 诊断AMI 的特异度较低，因此依据hs-cTn 诊断AMI 时须结合患者临床症状、冠状动脉造影等影像学检查结果及其他AMI 标志物而进行综合考虑。侯娟娟等［17］研究结果显示，H-FABP早期诊断AMI的灵敏度、特异度、Youden 指数分别为97.34%、100.00%、0.97，而hs-cTn 早期诊断AMI 的灵敏度、特异度、Youden 指数分别为89.98%、94.34%、0.84，证实H-FABP 早期诊断AMI 的灵敏度、特异度均较高，且与hs-cTn 相比，H-FABP 对AMI 的早期诊断价值较高［18-19］。

2.3 CK CK 是由B、M 两种亚基组成的二聚体，因此其有肌型肌酸激酶同工酶（CK-MM）、肌酸激酶同工酶（CKMB）、脑型肌酸激酶同工酶（CK-BB）3 种同工酶，其中由于CK-MB 主要存在于心肌组织、诊断心肌损伤的灵敏度及特异度均较高而被广泛应用于临床，是反映心肌损伤的重要心肌酶。研究表明，心肌损伤后4～8 h 血液CK-MB 水平升高并于2～3 d 内恢复正常［20］，结合患者临床症状比较适用于AMI的早期诊断；虽然CK-MB 诊断心肌损伤的特异度高于CK，但骨骼肌损伤患者也可检测到血液CK-MB 水平升高，因此目前临床上已不再单独依据CK-MB 而诊断AMI。蔡仁平等［21］研究表明，非心脏病患者CK-MB 假阳性率为32%，提示CK-MB 诊断心肌损伤的特异度不高、CK-MB 升高不一定有心肌损伤，其原因可能与血液CK-MB 水平在骨骼肌损伤时同样会出现升高有关。

H-FABP 主要存在于心肌细胞中，骨骼肌中H-FABP 含量极少，因此组织特异性更强。PYATI 等［22］研究结果显示，发病0～3 h、发病3～6 h 检测CK-MB 诊断AMI 的灵敏度分别为23.5%、60.9%，而发病0～3 h、发病3～6 h 检测H-FABP 诊断AMI 的灵敏度分别为94.1%、91.3%，证实H-FABP 诊断超早期（0～3 h）及早期（3～6 h）AMI 的灵敏度均高于CK-MB。

2.4 Mb Mb 分子质量较小，心肌细胞受损后可被迅速释放入血，AMI 患者发病后2～3 h 即可检测到血液Mb 水平升高，且几乎所有的AMI 患者发病3 h 内血液Mb 水平均升高；虽然Mb 在心肌损伤后出现升高时间很早且其诊断心肌损伤的灵敏度较高，但由于Mb 还大量存在于骨骼肌且骨骼肌Mb 含量明显高于心肌，因此多种原因引起的肌肉损伤均会导致血液Mb 水平升高，因此Mb 与CK-MB 均存在诊断心肌损伤特异度不高的缺陷［23］。H-FABP 与Mb 具有相似的分子质量、胞内到胞外释放过程及经由肾脏排泄的清除动力学等，但由于H-FABP 组织特异性更强且检测下限更低，因此与Mb 相比，H-FABP 对早期AMI 的诊断价值较高［2］。

总之，与cTn、hs-cTn、CK-MB、Mb 相比，H-FABP 是一种更有效的AMI 标志物［24］，在AMI 的早期诊断方面具有较高的应用价值，对于疑似AMI 但cTn 在参考范围的患者，检测H-FABP 有利于降低AMI 漏诊率［25］；此外，由于AMI患者发病后12～24 h 血浆H-FABP 水平即可恢复正常，因此监测血浆H-FABP 水平还有助于预测AMI 再发［26］。

3 联合H-FABP 与常见AMI 标志物的应用价值

AMI 是一种致命性疾病，患者因胸痛、呼吸急促等症状而就诊时，医生需尽早识别出AMI 并及时采取干预措施，因此提高AMI 的早期诊断准确率具有重要临床意义［2］；此外，由于AMI 患者胸痛症状易与胃食管反流病、胆结石等引起的胸痛症状混淆，因此及时鉴别胸痛等疑似AMI 症状、提高AMI 早期诊断准确率还有利于节省宝贵的医疗资源，具有重要现实意义［27］。

研究表明，部分存在心肌缺血、心肌损伤的AMI 患者仅表现为胸口不适且无其他明显临床症状、无明显心电图异常改变，约30%的AMI 患者入院时无明显心电图异常改变并多见于不稳定型心绞痛、无异常Q 波型心肌梗死患者等，而既往有心肌梗死、心律失常、地高辛反应等病史的AMI 患者心电图表现多不典型且常无明显ST 段压低［2］。由于临床要求仅对明确存在心肌缺血证据或心电图ST 段压低的AMI 患者进行溶栓再灌注治疗及介入治疗等，因此无明显心肌缺血、心肌损伤证据或心电图典型ST 段改变的AMI 患者易被漏诊而延误治疗，极有可能引发严重并发症甚至死亡，而鉴于目前尚没有一项指标可以单独诊断或排除AMI，因此临床常采用多项AMI 标志物联合检测以提高AMI 早期诊断准确率［28］。

虽然已有多项研究证实H-FABP 对AMI 的早期诊断价值高于其他临床常用AMI 标志物且灵敏度较高，但由于经冠状动脉造影证实无心肌梗死而仅存在严重冠状动脉狭窄或心功能不全、心肌微小损伤患者也可出现血浆H-FABP 水平异常升高，因此单用H-FABP 早期诊断AMI 的特异度并不高，同时H-FABP 诊断时间窗较短，虽可用于判断再发AMI，但其对迟发型AMI 的诊断效能不足；此外，由于H-FABP 主要经肾脏排泄、清除，因此肾功能不全患者血清H-FABP 水平升高，此类患者仅凭H-FABP 诊断AMI 易造成假阳性结果。研究表明，H-FABP 与cTnI 或hs-cTn 等其他临床常用AMI 标志物联用可互相弥补缺陷，提高AMI 早期诊断灵敏度及特异度，有利于降低AMI 漏诊率及误诊率［3］；VUPPUTURI 等［12］研究认为，作为早期标志物的H-FABP 联合作为晚期标志物的cTnI 能完整地覆盖AMI 诊断时间窗，是临床诊断AMI 的理想组合；郭月影等［29］研究结果显示，H-FABP、cTnT、超敏C 反应蛋白（hs-CRP）联合诊断早期AMI 的阳性预测值为100%，这对于快速确诊AMI、提高临床对AMI 的诊断准确率、及时救治AMI 患者具有重要意义。

总之，单用H-FABP 诊断早期AMI 的灵敏度高于cTn、hs-cTn、CK-MB 及Mb，而H-FABP 联合临床常用AMI 标志物有助于提高早期AMI 诊断准确率，其中H-FABP 联合cTnI对早期AMI 的诊断效能最佳。

4 小结与展望

AMI 发病率、致死率均较高，但由于部分患者临床表现不典型而导致AMI 的早期诊断困难程度增加［30］，积极寻找敏感、特异且易于检测的生物学标志物有助于临床早期、准确诊断AMI，继而改善AMI 患者预后。目前，通过胶体金快速免疫层析实验可在15 min 内对血清H-FABP 水平变化做出定性判断，通过荧光免疫层析实验、免疫比浊实验等甚至可在15 min 内对血清H-FABP 水平做出定量判断［3，31］，自身的强组织特异性、诊断时间窗方面的优越性及检测方法的成熟使得H-FABP 成为非常有潜质的AMI 早期筛查及诊断指标之一［32］。

目前，H-FABP 在除AMI 之外的其他心脑血管疾病中的应用逐渐得到重视，其在相关疾病诊断及病情监测方面的作用日益凸显，相信随着研究资料的不断积累及检测方法的日益成熟，H-FABP 的应用前景将更加广阔，但H-FABP 检测方法、检测试剂及分析系统的标准化等一系列问题仍需进一步研究、解决，而H-FABP 的参考范围及其诊断早期AMI 的最佳临界值等仍需大量临床试验进行验证，以为H-FABP 作为一种新型标志物而在临床上广泛应用提供参考依据。