早产儿神经发育早期干预的研究进展

章 容，董文斌

（西南医科大学附属医院，四川 泸州 646000）

全球早产儿占活产婴儿总数的9.6%［1］，约有50%的新生儿由于早产被送入新生儿重症监护室（NICU）［2］。 随着围产医学的快速发展，早产儿，尤其是低于28周的危重早产儿存活率大大增加，但神经系统发育后遗症，如脑性瘫痪、精神发育迟滞、认知功能障碍、注意力障碍、孤独症等疾病的发生率却未相应降低［1］。在美国，早产儿的住院费用占儿科费用的四分之一［3］，因脑瘫和智力残疾所产生的医疗费用每年增长10～25倍［4］。神经系统后遗症不仅影响运动、认知功能，还可造成成年期生活困难，影响生存质量和人口素质，给家庭带来巨大的精神和经济负担。本文针对早产儿神经发育及早期干预策略进行综述，以期为改善早产儿神经发育结局提供指导。

1 早产儿神经发育的特点

早产儿由于过早脱离母体，出生时神经系统发育不成熟，表现为大脑重量轻、体积小、沟回少、白质髓鞘化未完成。CT结果显示，早产儿胎龄越小，脑含水量越多，灰白质界限不清，密度低，CT值低。早产儿颅脑超声表现为脑实质回声低而均匀，而足月儿表现为等回声且有细微颗粒感，表明随着孕龄增加，胎儿脑实质内神经突起、神经突触、血管等有形成分得到逐渐发育。纠正胎龄42周的早产儿核磁共振成像表现为中央回脑区域髓鞘化白质容量低于足月儿［5］。施亿赟等［6］对振幅整合脑电图进行分析显示，早产儿连续性电压由28周的 30%增加至 36周时的 85.7%（χ2=28.2，P=0.026），睡眠-觉醒周期（sleep-waking cycle,SWC）在28周时为10%，34～36周则基本出现成熟的SWC。早产儿低电压活动在32周时占50%，足月时占20%，且带宽逐渐变窄，表明早产儿胎龄越小，脑发育越不成熟［6-7］。

2 早产儿神经发育的结局

早产儿由于脑发育成熟度低，脑血管自主调节功能不稳定，加之住院期间受噪音、强光、疼痛、药物、疾病、母婴分离等不良刺激的影响［8-9］，容易发生脑损害。其中，脑室周围白质损伤 （periventricular white matter injury，PWMI）是围产期脑损伤最常见的类型，也是引起脑瘫的主要原因［10-11］。由于早产儿白质和皮层灰质体积小、皮层回缩，且白质区域少突胶质前体细胞尤其脆弱，对损伤非常敏感，因此极易发生PWMI［12］。 这种脑结构的异常改变与一系列神经系统后遗症相关，如脑性瘫痪、智力障碍、运动障碍、视听障碍、癫痫发作等。此外，患儿还可能会出现情绪、注意、行为、认知、记忆障碍等心理异常。据统计，极早产儿神经发育障碍的发生率为20%～59%，平均残疾发生率为36%，高于足月儿［13］。晚期早产儿脑瘫风险是足月儿的3倍，智能发育迟缓或缺陷发生率较足月儿高36%［14］。

一项前瞻性研究发现，晚期早产儿的神经行为发育在出生第1年明显延迟,随访至18月龄时其智能发育仍落后于足月儿［15］。 张梅等［16］研究显示，早产儿矫正年龄1岁时，其智力发育指数和精神运动发育指数显著低于足月儿 （77±16 vs 94±13；77±15 vs 94±10，均P＜0.001），早期早产儿智力、精神运动发育迟滞率均高于晚期早产儿 （52.0%vs 24.0%；52.0%vs 21.3%）。 张滕伟等［14］的研究发现，34～36 周的早产儿矫正年龄1岁时，其适应性、大运动和个人社交能力仍落后于足月儿。6%～11%的晚期早产儿在学龄前期仍存在发育迟缓，且早产儿情绪和行为问题发生率高于足月儿 （33.8%vs 23.8%），36%的早产儿在解决问题方面存在行为障碍［17］。

3 早产儿神经发育的早期干预策略

3.1 早期干预的理论基础 早期干预指有目的、有计划地尽早对正常或生后可能有智力及体力发育问题的新生儿进行早期教育，以促进其脑发育的行为活动和神经保护策略,一般在6岁以前实施。①胎儿及婴幼儿大脑发育的可塑性和代偿性为早期干预奠定了神经生物学基础［18］。妊娠晚期，胎儿皮层神经元移行，轴突生长，突触形成，分子水平的变化使发育中的大脑能对外界刺激做出反应，某种程度上具有可逆性，这种刺激强度越大，对大脑造成的影响越持久。这一特征即是大脑的可塑性。由于神经元移行在大脑皮层和小脑皮层分别持续到生后5个月和1年，因此在围生期对大脑造成的结构损害，在解剖上仍有可能得到修复。此外，某些细胞能发生特殊变化，如视觉细胞可以改变其功能，与周围的其他细胞在一起发挥新的功能。代偿性表现在某些神经元受损后，邻近的神经元通过轴突绕道投射、树突不寻常分叉、产生非常规神经突触等方式代替其发挥功能，形成新的神经通路［19］。②人类出生就具有定向、视、听、触、味、嗅觉等基本能力，这也使早期干预有效实施成为可能。妊娠末期2～3个月至出生后15～18个月，是胎儿/新生儿神经重塑最敏感的时期［20］。既往一些动物试验及人类研究均证实，大脑和行为的发育存在关键期，如人类智力发育的关键期在5岁以前，2～3岁是语言发育的关键期［21］。因此神经发育必须早期进行干预，在敏感期最大可能地发挥大脑的代偿能力。相反，若错过发育的关键期，神经系统将受到不可逆的影响。国外一项系统评价［22］报道，早期干预可以提高婴儿期和学龄前期（0～5岁）婴幼儿的认知发育水平，儿童期运动、改变周围环境、父母接受教育培训等早期干预方法可以提高脑瘫或高危早产儿的运动发育水平［23］。

3.2 早期干预的方法

3.2.1 物理康复训练 ①早期神经发育疗法（neurodevelopmental treatment,NDT）的概念和方法。NDT是指在纠正年龄2～3个月时，异常运动模式出现之前，通过主动刺激或抑制训练改变感觉输入或不正常的运动模式，以最大限度发挥中枢神经系统功能障碍患者的潜能，是一种整体的、多学科的干预方法［24-25］。该方法根据新生儿的不同情况，选择性地给予牵拉肢体的主被动训练、躯干对线运动、负重能力和重心转移能力训练，刺激肌肉的主动运动等，从而形成正常的运动模式，抑制异常的运动模式，不仅涉及肌力和感觉运动问题，还包括认知、情感、社会功能问题。自1942年Bobath夫妇首次提出NDT概念以来，NDT的方法也发生了一系列变化。②NDT的效果。尽管NDT长期以来在国内外广受欢迎，但其有效性仍存在争议。Labaf研究表明，NDT 能改善脑瘫患儿的运动功能［26］。李娜等［27］研究显示，NDT可以明显改善矫正年龄1岁以内高危早产儿的运动和认知发育水平，但未能降低脑瘫的发生率。近年来，儿童残疾管理领域的大多数专业人员对NDT的青睐和使用已经下降，认为其缺乏证据基础［28］。随着当前运动科学、神经生理学和运动学习理论的发展，NDT面临着巨大挑战，其内涵和可测量的操作方式 还需要不 断丰富［29］。

3.2.2 发育支持护理 ①新生儿个体化发育支持和评估项目 （newborn individualized development care and assessment program，NIDCAP）。这是在出生时就开始实施的一种以家庭为中心的促进早产儿神经发育的NICU早期干预措施。出生后的最初几周，NIDCAP侧重于支持婴儿的自我调节，如维持NICU环境下心脏、呼吸、循环和血压的平衡；在住院后期干预的重点转向支持早产儿的行为及优化亲子关系。整个过程中，要求照护者根据早产儿的行为表现不断调整护理计划和行为以适应婴儿的发育需要［8，30］。Als 等［31］对 30 名早产儿进行的研究中，对照组给予常规照护，试验组实施NIDCAP，由发育照护专家每天观察、记录和评价早产儿的行为（包括呼吸、心率、肌张力、姿势、唤醒水平、睡眠觉醒状态等91种行为表现），持续2周，并据此向家长或照护者提供护理建议；结果显示，2周龄和矫正胎龄9月时，试验组早产儿神经行为功能明显高于对照组，核磁共振成像显示试验组患儿脑纤维结构发育更加成熟。②单病室照护支持。另有研究显示，对出生体重低于1250 g的早产儿采取单间病室照护（singlefamily room care,SFR），18～24 个月时，SFR 组贝利婴幼儿发展量表的认知和语言分量表得分均较非SFR组患儿增加［32］。此外，有系统评价显示，单病室照护的发育支持护理措施能促进早产儿体重增长，缩短住院时间，提高喂养耐受性，改善早产儿神经行为［9］。③其他发育支持护理的方法。具体包括给予早产儿丰富的听觉刺激、视觉刺激和触觉刺激。听觉刺激，如照护者对婴儿说话或开展音乐疗法，治疗师根据婴儿的节奏和情感给予不同类型的音乐等。视觉刺激，包括给早产儿看色彩鲜艳的物体、用遮光布减少光线刺激等措施，可通过视觉系统作用影响脑发育。触觉刺激中，抚触则可通过全身触觉系统促进新生儿的生长发育。发育支持护理被证明是一项低风险、经济有效的措施［12］。

3.2.3 改善亲子关系 亲子互动疗法（parent-child interaction therapy，PCIT）指父母在观念、情感、行为上与子女相互沟通交流，形成亲子互动模式，以减少儿童外化行为问题，促进婴幼儿健康成长［33］。①良好的亲子互动可以增进亲子之间的情感，同时促进婴幼儿神经心理发育。亲子互动的形式多样，如母乳喂养过程中，母亲可通过皮肤接触、抚摸、温柔的话语以及目光对视等与孩子进行交流，以促进其语言发育［34］；沐浴时母亲与婴儿进行眼神交流、讲话，婴儿可以通过眼睛、头部移动、手和身体张力改变等对交流作出回应。White-Traut等［35］对早产儿进行听觉（听母亲声音）、视觉、触觉（中度抚触或按摩）、前庭刺激（水平摇摆）等多感官干预后发现，母婴之间的互动效果得到了增强。②亲子游戏也是PCIT的重要组成部分，可根据不同年龄采取不同的游戏方式。如对纠正龄胎龄2～9个月的早产儿可采取翻身运动，对纠正胎龄6个月及12个月的早产儿可进行抓痒痒、躲猫猫的母婴游戏，以促进其身体和心智发育。

3.2.4 体位干预 睡眠是早产儿的主要活动，也是其神经正常发育的基础。体位对睡眠的影响至关重要［36］。住院早产儿的体位以仰卧位为主（58.4%），其次为右侧卧位（24.9%）、左侧卧位（15.5%）和俯卧位（1.2%）。仰卧位可以预防相关并发症，如脑室内出血、迟发性神经发育、胃食管反流、婴儿猝死综合征以及睡眠不稳定等。俯卧位可以提高机体血氧饱和度，缓解呼吸窘迫症状，被证实对早产儿有更多生理益处［37-38］。研究同时表明，婴儿在俯卧位时较仰卧位睡眠时间更长，觉醒次数更少，表明俯卧位更有利于提高早产儿的组织发育水平［36］。护理人员应根据早产婴儿的病情及睡眠习惯，采取适宜的体位。另外，“鸟巢”护理通过模拟子宫内环境，能帮助早产儿四肢靠近身体中线，保持卷曲体态及稳定的生理和肢体活动,通过发挥皮肤对外界刺激的感受作用,兴奋中枢感受点,刺激神经细胞的形成，有利于神经系统发育和智能成熟［39］。 叶小俊［40］对 31～38 周的新生儿实施鸟巢护理后得出，其神经行为量表评分高于对照组。近年来，国内学者在发展性照顾的基础上，开发了针对早产儿体位管理的辅助用具，并证实了这些辅助用具对维持早产儿生理屈曲、减少不良姿势与四肢突然外展（惊吓）等不良运动、促进神经发育有着积极作用［41］。Laurence等认为，采用Coconou体位支持技术可有效预防异常神经行为发育，降低早产儿姿势异常发育的风险［42］。

3.2.5 建立早产儿随访体系 完善的随访体系是早期干预的基础。随访体系包括随访的时间、内容及多学科的联合协作等。及时随访便于尽早发现早产儿的神经发育异常，可以提醒医护人员及早采取康复和干预措施。我国早产儿管理指南指出，早产儿出院后必须随访，前6个月应1～2个月随访1次，后6月应2个月随访1次［43］。相较于国内，国外对于早产儿的随访则是每月 1 次，每次 30～60 min，一般持续 2 年［44］。严重的神经系统后遗症在婴儿期便开始出现，而一些轻微的后遗症也可出现在学龄期之后。因此，有学者建议，随访年限应至少延长到青少年时期［19］。早产儿随访的内容包括：体格生长评估、神经发育评估、智力和行为测试，必要时行头颅B超或核磁共振、脑电图检查等。其中，体格生长评估和神经发育评估是重点观察项目。早产儿随访体系的建立不仅需要新生儿医学、小儿神经发育、儿童保健、儿童康复等多学科的紧密协作，还需要早产儿父母的支持和配合。可通过开办家长学校，宣传随访的必要性和重要性，讲解家庭训练的方法、家庭监测的内容、随访时间等措施增加早产儿父母的配合度。此外，加强护理人员神经发育理论和技能的培训，也是随访体系的一部分。目前，我国早产儿随访体系的建立尚不完善，随访形式尚不规范，要达到早产儿有效管理的目标，还需卫生部门、医疗工作者及家庭三方的共同努力。

4 小结

大脑发育是一个复杂的过程。早产儿由于各器官系统发育不成熟，且出生后又暴露于多种危险因素，所以脑损伤、脑发育异常的风险增高。尽管目前临床上已有多种早产儿神经保护策略，但针对不同早产儿如何进行个体化的有效干预还未形成统一标准。此外，明确脑发育和生后环境的相互作用机制作为早期干预的基础，也有待更多学者开展进一步的研究。