1例安罗替尼致患者不良反应的药学监护

张印印，范凯凯，范秀英，孙家跃，刘洪峰

宿州市立医院药剂科，安徽宿州 234000

卵巢恶性肿瘤是妇科三大恶性肿瘤之一，仅次于宫颈癌、子宫体癌，排名第三[1]。卵巢癌的治疗主要是以手术为主的综合治疗。对于晚期恶性肿瘤患者，化疗是常用的重要手段之一。在化疗过程中，患者会产生各种不良反应，有的患者不能耐受，导致化疗失败或生活质量下降。安罗替尼是一种口服新型小分子多靶点TKI，能强烈抑制血管内皮生长因子受体、血小板衍生生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体和成纤维细胞生长因子受体的生长，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用[2]。安罗替尼是晚期非小细胞肺癌三线治疗药物，同时适用于软组织肉瘤、卵巢癌、甲状腺癌、食管鳞状细胞癌、小细胞肺癌等多个癌种[3]。现通过临床药师参与1例晚期卵巢癌患者口服安罗替尼出现不良反应的监护，总结安罗替尼安全有效的个体化用药提高患者的生活质量，为临床安全合理用药提供参考。报道如下。

1 病例概况

患者，女，76岁，2017年8月初因腹胀、食欲减退在当地医院行腹部彩超检查提示腹腔积液，后行腹腔穿刺腹水脱落细胞学检查示：查见腺癌细胞。PET-CT检查示：左卵巢癌并多发转移瘤、继发腹盆腔积液、双侧胸腔积液。于2017年8月22日行多西他赛40 mg联合卡铂130 mg方案化疗2周期，化疗后出现中度骨髓抑制，予以支持治疗好转。考虑患者化疗中的不良反应，2017年10月12日化疗方案调整为多西他赛联合洛铂化疗4周期，期间患者耐受能力差，末次时间为2018年5月，因骨髓抑制未完成。2018年9月11日复查CT与老片比较病情进展。针对大量腹腔积液予以置管引流，同时行紫杉醇200 mg d1、70 mg d8联合洛铂50 mg d3方案腹腔灌注，灌注后患者出现轻度的恶心呕吐及骨髓抑制予以对症处理后好转，同时建议使用安罗替尼靶向药物进行治疗。2018年9月20日予以早餐前口服安罗替尼12 mg qd（连续服药2周，停药1周），他莫昔芬10 mg bid治疗。患者有5年高血压病史，以前曾服用苯磺酸左旋氨氯地平片剂2.5 mg po qd，血压平稳控制。2018年9月30日患者诉近期血压升高乏力加重，血压升高最高达165/102 mmHg，卡托普利片25 mg po bid联合苯磺酸左旋氨氯地平2.5 mg po qd，同时停用安罗替尼。监测血压，3天后血压控制在142～120/92～87 mmHg区间，同时乏力症状好转，继续服用安罗替尼初始剂量，用药后监测血压控制平稳。2018年10月17日患者手和足部部分出现脱皮、皲裂、红肿及肢端麻木感，影响日常生活和活动，外用尿素维生素E乳膏和口服维生素B6片200 mg tid，症状缓解后继续服用安罗替尼。

2 药学监护及干预

安罗替尼于2015年获得美国 FDA授予治疗卵巢癌的孤儿药资格认定。CFDA已被批准用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗，同时适用于软组织肉瘤、卵巢癌、甲状腺癌、食管鳞状细胞癌、小细胞肺癌等的治疗。在治疗中其主要不良反应有出血、高血压、蛋白尿、高脂血症、疲劳、腹泻、手足综合征等。临床药师在患者用药过程中应掌握常见不良反应的原因和处理措施，尤其在超适应症用药时，更应积极做好用药监护，更好的保证患者用药的安全、稳定、有效。

2.1 高血压

2.1.1 药学监护安罗替尼作为新型小分子多靶点TKI药物，可强效抑制 VEGFR、PDGFR、FGFR和 c-Kit等多个靶点。VEGF抑制剂引起高血压的机制可能是:血管(小血管和毛细血管)密度异常、血管僵硬、内皮功能障碍、血管内皮细胞NO分泌减少、血小板PGI2分泌减少等[4]。抗血管生成抑制剂诱导高血压的特异性机制尚不完全明确，晚期肿瘤患者心理、精神压力增加，也是发生高血压的不良因素。临床研究中服用安罗替尼明显增加高血压的发生率，ALTER0303临床研究中[5]，安罗替尼组和安慰剂组分别有64.63%和13.99%的患者出现高血压。安罗替尼组39例（13.27%）为 3级高血压，1例（0.34%）4级高血压，多在2周内出现，中位发生时间5（2～8）d。在患者使用安罗替尼的过程中，临床药师应嘱患者在开始用药的前6周应每天监测血压，后续用药期间每周监测血压2～3次，发现血压升高或头痛头晕症状应积极与医生沟通，并在医师指导下接受降压药物治疗、暂停安罗替尼治疗或剂量调整。临床药师应密切监护患者的血压变化，尤其对于既往有高血压的患者。当3/4级高血压患者出现时，应暂停用药；如果3/4级血压在恢复用药后再次升高，应降低一剂量继续用药；如果3/4级高血压持续存在，建议停止用药，高血压危象患者应立即停药，接受心血管专科治疗[6]。

2.1.2 药学干预 患者有5年高血压病史,血压控制稳定。服药后血压升高,高达165/102 mmHg，考虑可能为安罗替尼不良反应。因患者精神紧张、情绪波动，临床药师告知患者高血压是安罗替尼最常见的不良反应之一，降压治疗可以控制，同时嘱患者不要紧张，用药后可恢复正常。根据国家癌症研究所 (NCI)常见药物毒性反应分类标准(NCI-CTCAE)4.0版，患者血压最高达165/102 mmHg，为3级高血压，临床药师针对患者精神及血压情况建议停用安罗替尼，卡托普利片25 mg po bid联合苯磺酸左旋氨氯地平2.5 mg po qd降压，医生予以采纳。3 d后血压控制在142～120/92～87 mmHg区间血压控制良好。予以继续服用安罗替尼并密切监测患者血压，患者血压控制稳定。同时临床药师嘱患者适当运动，减少钠盐，合理饮食，按时服用降压药物，当出现视力问题、头晕、头痛、心悸等情况及时就医。

2.2 手足皮肤反应

2.2.1 药学监护手足皮肤反应是一种皮肤毒性反应，主要发生在皮肤受压部位。肿瘤患者可在化疗或分子靶向治疗中发生。主要表现为感觉异常、感觉迟钝、麻木、刺痛、疼痛、皮肤肿胀或红斑、碎屑、皲裂、硬泡等[7]。其不但能引起患者的疼痛不适，降低患者的生活质量，同时影响患者治疗。在ALTER0303临床研究中，安罗替尼组和安慰剂组分别有 127例（43.20%，3级 3.74%）和 13例（9.09%，3级0%）的患者出现手足皮肤反应。初次发生中位时间30（24～41）d。在治疗过程中，临床药师应重点监测患者的皮肤症状,如发红、肿胀、发烧、疼痛、皮肤皲裂、碎屑和溃疡。根据NCI-CTCAE 4.0的分类，3级应停止手足皮肤反应。当皮肤反应恢复至＜1级时，可按原剂量服用.如果症状继续恶化，药物就应该停止使用。

2.2.2 药学干预患者在服用安罗替尼3周后出现手和足部部分出现脱皮、皲裂、红肿及肢端麻木感，行动受限。根据(NCI-CTCAE 4.0)分类，患者有二级手足皮肤反应[8]。临床药师查阅文献发现，目前对于手足皮肤反应还没有理想的药物，主要以局部处理为主要手段。目前推荐的治疗方法包括局部使用尿素或皮质类固醇乳液或润滑剂、维生素、保湿剂等。症状逐渐加剧予以下调一个剂量或者停药。针对患者的基本情况，临床药师给予如下建议：局部外用尿素维生素E乳膏同时口服B族维生素 （维生素B6片200 mg po tid），医生采纳。临床药师并嘱患者加强皮肤护理避免暴晒、保持皮肤清洁干燥，穿宽松的鞋子和袜子，避免跳跃。慢跑。经过处理后该患者症状缓解尚可，未中断服用安罗替尼治疗。

2.3 乏力

2.3.1 药学监护 在癌症患者中,疲劳的发生率高达50%～90%。癌相关疲劳的确切发病机制目前尚不清楚，可能的原因包括:癌细胞、营养失衡、贫血、水电解质紊乱、内分泌紊乱(甲状腺功能减退)、抗癌治疗等。化疗或放疗引起的疲劳症状发生率高达95%。在ALTER0303临床研究中，安罗替尼组出现乏力的不良反应150例（51.02%），其中3级 1例（0.34%），调整剂量 1例（3级），终止用药 1例（2级）。在患者的治疗过程中，临床药师应对患者出现乏力情况应予以鉴别。对因化疗药物导致乏力，无法耐受应予以停药，对非药物引起的乏力如营养不良、电解质紊乱、贫血、甲状腺功能减退等应对症处理。

2.3.2 药学干预 乏力的一般性干预处理，根据患者的体力状况，制定规律的日常作息时间、应坚持康复治疗、认知行为治疗、营养咨询、睡眠治疗、家庭支持和心理治疗。同时根据病因给予相应的药物治疗,如镇痛治疗、抗抑郁治疗、纠正贫血和恶病质治疗、糖皮质激素[9]。针对患者，依据疲乏症状量表（FSI）以6分疲劳评分，评估患者过去一周的疲劳程度及其对日常生活、活动、情绪、专注能力和生活质量的影响。患者饮食情况尚可，实验室检查血常规、电解质无明显异常。临床药师查阅患者以往及该次患者病例都没有对患者甲状腺功能进行评估，因在服用靶向制剂安罗替尼前应进行基线甲状腺功能检查，甲状腺功能低下的患者会出现乏力、行动和言语缓慢等症状。临床药师认为患者可能患有甲状腺功能减退,并建议医生建议进行甲状腺功能检查。建议采纳，患者甲状腺功能检查结果未见明显异常。患者乏力的同时伴血压升高最高达165/102 mmHg，予以停用口服靶向药物安罗替尼，同时营养支持治疗，3 d后患者血压控制平稳，同时乏力好转，继续服用安罗替尼，同时临床药师嘱患者要加强营养，作息规律，适量运动，心态平和，按时服用药物。

2.4 其他药学监护

2.4.1 出血血管内皮生长因子(VEGF)是血管内皮再生的重要调节因子。拮抗血管内皮生长因子的作用可降低内皮细胞的再生能力导致出血。此外，血管内皮生长因子刺激组织因子暴露于内皮细胞。加速凝血酶的生成，组织因子为生理性凝血反应的启动物，抗VEGF可引起凝血功能障碍致出血[10]。盐酸安罗替尼胶囊可强效抑制 VEGFR、PDGFR、FGFR和 c-Kit等多个靶点，其作为VEGFR抑制剂类药物有可能增加出血不良反应的风险。在ALTER0303研究中（5），最常见的出血事件为咯血，发生3级及以上咯血的比例为3.06%（9/294，其中4例4级2例5级）而安慰剂组为1.40%（2/1 432例3级），其次为大便隐血、胃肠道出血、鼻出血、支气管出血、牙龈出血、血尿。与安慰剂相比,安洛替尼增加了出血事件的发生率。因此,临床药师在服药期间应指导患者注意鼻出血、牙龈出血、咯血、血尿、黑便等症状。同时严密监测血常规、凝血酶原时间和国际标准化比率，注意患者是否有出血倾向。出血时应对症状处理，出现2级的出血时间应暂停用药，如两周内能恢复至＜2级，可下调一个剂量继续用药，再出现永久停药，出现≥3级出血事件永久停药。

2.4.2 蛋白尿VEGFR抑制剂类药物影响VEGF对肾小球毛细血管内皮细胞的细胞学保护作用，扰乱内皮细胞和足细胞间的相互作用，影响肾小球滤过屏障的功能，最终形成蛋白尿[11]。在安罗替尼III期临床研究中，安罗替尼组85例（28.9%）出现蛋白尿，出现3级 7例（2.38%），4例症状缓解或消失，剂量调整2例，终止用药2例。蛋白尿一般在服药后3～4周左右出现，建议患者在服药期间定期检查他们的尿常规，有尿蛋白者(连续2次)，必须进行24 h尿蛋白测定，当用于肾功能不全患者时应谨慎和密切监测。根据不良反应级别采取暂停用药、剂量下调或永久停药等措施进行处理。

2.4.3 患者教育晚期癌症患者应定期生活和休息，保证充足的睡眠,避免疲劳和情绪激动，并消除疾病本身带来的恐惧、绝望和无助的消极心理。同时对于患者用药的担忧，治疗前应向患者介绍药物在服用过程中可能出现的不良反应，并了解不良反应可能出现的时间、程度及处理措施。经常帮助患者解决问题，使其能保持情绪稳定，提高依从性。

3 小结

随着医药前沿技术不断的发展进步，新型靶向药物越来越多，临床药师应不断学习新药知识，为医师和护士给予信息支持，为患者做好用药指导。盐酸安罗替尼胶囊以1.1类新药获批上市，上市时间很短，临床药师应掌握合理用药和不良反应的知识，做好药学监护工作。保证患者用药的安全性和有效性，同时在患者用药期间给予药物知识宣教，提高患者依从性。