宫颈神经内分泌肿瘤的研究进展

朱其舟，李慧娟，肖仲清，舒宽勇

(江西省妇幼保健院肿瘤科，南昌 330006)

神经内分泌肿瘤(neuroendocrine tumors，NETs)来源于神经内分泌细胞，是一组极具侵袭性的疾病，常发生在胃肠道、胰腺和肺部，其他组织器官罕见，发生于女性生殖道的病例报道较少[1]。NETs少见于宫颈肿瘤，其具有较强侵袭性及远处转移的特性，因其病理学特点与小细胞肺癌相似，治疗原则多为借鉴。1997年美国癌症研究会将宫颈神经内分泌癌(neuroendocrine carcinoma of the cervix，NECC)分为典型类癌、非典型类癌、大细胞神经内分泌癌(large-cell neuroendocrine carcinoma of the cervix，LCNEC)、小细胞神经内分泌癌(small-cell neuroendocrine carcinoma of the cervix，SCNEC)4类[2]。2014年WHO妇科肿瘤分类将NECC分为低级别和高级别神经内分泌肿瘤2类，其中低级别肿瘤包括典型类癌和非典型类癌，而高级别肿瘤包括小细胞和大细胞神经内分泌癌[3]。NECC恶性程度高、侵袭性强且目前并没有一致公认的诊疗指南，多数疾病为高级别肿瘤并预后较差。本文就宫颈神经内分泌肿瘤的临床特征、病理学特征、诊断与治疗及其预后的研究进展进行综述，旨在为临床治疗提供参考。

1 临床特征

NECC约占宫颈肿瘤的0.9%～1.5%，美国每年新发病例约100～200例，年发病率约0.06/10000[3]。我国NECC发病率在宫颈肿瘤中应为较低水平，但缺乏大数据统计支持。NECC患者一般相对年轻，主要临床症状表现为阴道不规则出血、性交后阴道出血、盆腔肿块或者腹痛等，偶尔伴有Cushing综合征、低血糖症、类癌综合征、视觉障碍等一些罕见并发症，大部分患者无神经内分泌相关症状。妇科检查可发现宫颈肿瘤(直径0.5～11 cm)，病变通常较大，有时呈桶状外观[4]。该病常伴有淋巴脉管间隙浸润及淋巴结转移，与宫颈鳞状细胞癌及腺癌相比，其更容易发生远处转移，有时也伴发于宫颈鳞癌及腺癌病例中[5]。

2 病理学特征

普遍认为NECC来源于宫颈被覆上皮中的神经内分泌细胞，或宫颈储备细胞经由神经内分泌化生发展而来。低级别肿瘤发生可用内分泌细胞增生是癌前病变这一理论来解释，而高级别肿瘤则与人乳头状瘤病毒(HPV)感染有关，几乎所有高级别肿瘤中都能检测到高危型HPV-DNA表达，其中HPV18型约占13%～82%，HPV16型约占3%～30%[6]。

2.1 低级别肿瘤

典型类癌和非典型类癌在NECC中非常罕见，二者形态学和细胞学特征类似。类癌肿瘤有丰富细胞质和细胞核，具有精细颗粒状染色质且核仁可见。通常没有坏死，核分裂像<2 个·10 HPF-1。非典型类癌特点是细胞学异型性更大，有丝分裂活性Ki-67标记指数高于前者，可具有坏死区域，核分裂像在2～10 个·10 HPF-1[7]。这类肿瘤通常具有高度侵袭性，甚至在早期就发生亚临床淋巴和血行转移。

2.2 高级别肿瘤

SCNEC和LCNEC具有相同组织病理学特征，多具有不规则融合坏死区域和大块毛刺样中央坏死肿瘤巢，并侵犯周围血管和神经。区别在于SCNEC由胞质较少的小圆细胞或梭形细胞组成，核深染、核仁不明显且常见坏死凋亡和淋巴间隙侵袭，而LCNEC肿瘤细胞更大，具有更丰富的嗜酸性细胞质和更大的囊泡核且核仁更明显，有丝分裂活性高，脉管侵袭更为严重，常需要免疫组化协助诊断[7]。混合型高级别肿瘤较少见，但经常可发现NECC伴发其他病理类型上皮内病变或浸润癌，如宫颈腺癌或颈管腺癌，伴发鳞状细胞癌或腺鳞癌较少，原位腺癌或高级别鳞状上皮内病变也时有发现[8]。

2.3 免疫组化标记物

在NETs中，免疫组化检测常提示嗜铬粒蛋白(chromogranin，CgA)、神经细胞黏附分子(neural cell adhesion molecular，NCAM或称CD56)、突触素(synaptophysin，Syn)、神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)和PGP9.5呈阳性表达[9]。其中以NSE、CgA和Syn最有意义，CD56和Syn敏感性较高，但因CD56在其他类型宫颈癌中也有表达，所以其特异性最低。MC CLUGGAGE等[9]发现约有52%NECC呈现CgA阳性，在所有病例中CgA、CD56、Syn、PGP9.5至少有1个是阳性的。在REKHI等[10]的研究中。Syn表达率为59.4%(22/37)，CgA阳性表达率为72.9%(27/37)，CD56阳性表达率为100%(8/8)，NSE阳性表达率为87.5%(7/8)。其他神经内分泌标记物也有表达，包括血清素、生长抑素、胃泌素和胰高血糖素等[11]。由此可见常规HE染色和联合免疫组化染色对NECC的诊断有很大帮助。

3 诊断

NECC临床症状与常见类型宫颈癌无明显区别，通过组织病理活检可初步诊断，偶尔会在子宫切除后才能够做出最后诊断。液基细胞学也是辅助诊断手段之一，宫颈细胞学提示LCNEC表现为大细胞染色质粗糙、核仁明显、有丝分裂活性强。但需要提出注意的是，疾病在早期时多浸润间质，宫颈上皮细胞可无肿瘤细胞存在，宫颈细胞学检查结果常常为阴性，并且在阴道镜下也无特异性表现，因此导致此病经常无法早期确诊。通过上述HPV检测及免疫组织化学染色能协助诊断，在排除其他部位原发性神经内分泌癌转移后，根据病理学特性，神经内分泌标志物达2种或2种以上及上皮性组织标志物达1种或1种以上阳性即可确诊。SCNEC表现出极具侵袭性的生物学行为，极高的淋巴和血行播散倾向，甚至早期诊断的患者中也具有高死亡率[12]。骨、脑、肝和骨髓是远处转移最常见的部位[13]。因此SCNEC患者应该接受诊断性影像学检查以排除骨、肝、脑和骨髓转移。PET-CT则对于低分化肿瘤或胃肠道、胰腺来源的肿瘤诊断有一定的优势。

4 治疗

NCCN并没有发布针对NECC的诊疗指南，过去一些专家共识和回顾性研究也并没有得出一致性推荐的诊疗策略，但共同建议是采取包括根治性手术、静脉化疗、放射治疗等手段的个体化综合治疗[14]。

低级别NECC发病罕见，针对该类肿瘤的诊治仅有个案报道。有研究[6]提示顺铂、卡铂或紫杉醇类药物对非典型类癌的转移性病变效果不佳，同时也有学者[15]成功运用链脲佐菌素和5-氟尿嘧啶进行肝脏动脉栓塞化疗治疗非典型类癌根治性子宫切除术后的多发肝转移灶。

在LCNEC治疗方面，PENG等[16]报道了12例病例，其中ⅠA2期2例、ⅠB期9例及ⅡA期1例，所有病例均行根治性子宫切除，继之8例患者行辅助化疗，其中2例同时接受术后辅助放射治疗；有7例患者(58.33%)在术后的6～24个月出现转移复发并导致死亡。SATO等[17]对6例ⅠB-ⅡA期LCNEC患者进行了根治性手术+术后辅助放化疗，其中4例(67%)死于肿瘤；1例患者接受了肺叶切除术和术后12个月肺转移病灶放疗，该患者139个月后仍然存活；另1例患者获得了术后12个月无疾病进展生存。还有研究[18]提示在62例LCNEC患者的治疗中，围术期化疗对于延长OS是一个独立预后变量(P=0.04)，并且使用铂类药物联合依托泊苷(P=0.002)或不联合依托泊苷(P=0.003)相较其他化疗方案相比，生存率显示出明显改善。

在SCNEC治疗方面报道相对较多。在VISWANATHAN等[19]报道的接受放射治疗的15例SCNEC病例中，只有2例(13%)在放射野内复发，但有7例(47%)在放射野外复发，尤其是其中5例为腹主动脉旁淋巴结复发，2例为阴道复发。宫颈肿瘤直径<2 cm的患者在初始治疗至复发的间隔时间上明显要长于宫颈肿瘤直径更大的患者。新辅助化疗、术后辅助化疗以及同期放化疗均可用于治疗SCNEC，最常用的方案包括顺铂+依托泊苷(PE)；长春新碱+多柔比星+阿霉素环磷酰胺(VAC)；顺铂+长春新碱或长春碱+博来霉素(PVB)；顺铂+多柔比星+依托泊苷(PAE)；顺铂+5-氟尿嘧啶(P-FU)；卡铂+依托泊苷(CE)，卡铂+紫杉醇(CP)；顺铂+伊立替康(PI)等。在一项回顾性研究[4]中，34例早期SCNEC患者接受了根治性手术+辅助化疗±同期放疗，2年生存率为38%，使用PE和VAC方案化疗可取得更好的临床转归。YUAN等[20]回顾了23例ⅠB-Ⅱ期SCNEC患者接受根治性子宫切除术+淋巴结清扫术+辅助化疗，平均随访了23.2个月，接受VAC/PE方案化疗的患者生存率为68%，而接受其他方案者为33%(P=0.007)，所有死亡病例都有盆腔外转移。一项日本宾库癌症中心的研究[21]对11例SCNEC患者和12例LCNEC患者进行治疗，其中18例Ⅰ—Ⅱ期患者行根治性子宫切除+盆腔淋巴结清扫术，继之9例患者行术后辅助化疗，7例患者接受同步放化疗，2例患者行单纯放疗。接受辅助化疗的患者与同步放化疗组或单纯放疗组患者相比，获得了更好的生存率(HR=0.21；95%CI=0.030～1.51)，所有5例Ⅲ—Ⅳ期患者均因肿瘤死亡。COHEN等[22]回顾了188例SCNEC患者，其中135例为Ⅰ—ⅡA期，45例为ⅡB—ⅣA期，8例为ⅣB期疾病。Ⅰ—ⅡA期患者行根治性子宫切除术的5年生存率为38.2%，而非手术组则仅为23.8%(P<0.001)。新辅助化疗或同期化放疗改善了ⅡB—ⅣA期患者的3年生存率(17.8%)，未接受化疗患者则仅为12.0%(P=0.04)。该研究证实在多变量分析中(早期SCNEC除外)，行静脉化疗和根治性子宫切除术是改善生存率的独立预后变量。

综上，早期肿瘤治疗应包括根治性子宫切除+辅助化疗或同期放化疗；局部晚期肿瘤可进行新辅助化疗+同期放化疗+辅助化疗；晚期转移肿瘤可进行姑息性化疗。有学者进行荟萃分析[23]后得出治疗建议：1)宫颈ⅠA、ⅠB1、ⅡA1期NECC患者可行根治性子宫切除术+盆腔及腹主动脉淋巴结清扫术，术后补充5～6个疗程PE方案化疗。淋巴结阳性、宫旁阳性或手术切缘阳性者补充3个疗程PE方案化疗+含顺铂同步放化疗。2)ⅠB2、ⅡA2期患者可接受3个疗程PE方案新辅助化疗，随后进行根治性子宫切除术+盆腔及腹主动脉淋巴结清扫术。CR者(宫颈肿瘤消失并淋巴结阴性)和PR者(残留病灶<3 mm间质浸润并淋巴结阴性)可再补充3个疗程PE方案辅助化疗。残留病灶>3 mm间质浸润并淋巴结阴性以及宫颈外残余病灶伴或不伴淋巴结阳性者可行含顺铂同步放化疗+3个疗程PE方案化疗。3)ⅡB-ⅣA期患者可行3程PE方案化疗+含顺铂同步放化疗(包括盆腔和主动脉旁区域)+3个疗程PE方案化疗。4)ⅣB期患者以姑息治疗为原则，行4～6个疗程PE方案化疗+盆腔或远处转移灶的姑息性放疗。

5 预后及随访

由于病例数太少，典型类癌的预后较难评估；对于非典型类癌来说，通常在早期就出现亚临床淋巴和血行转移，因而具有高度侵袭性的临床表现[15]。SCNEC是最常见、最具侵袭性的NECC病理亚型，与其他脏器小细胞癌显示出相同的组织学特征，早期病变时就较易出现淋巴和血行播散，呈现出极具侵袭性的生物学行为。肿瘤分期是SCNEC的独立预后因子[24]，肿瘤直径、淋巴结转移、肌层浸润、脉管间隙癌栓及切缘阳性均与5年生存率相关[25]。有报道[24]SCNEC总5年生存率为14%～67%，其中早期患者为30%～60%，中晚期患者为0%～17%。LCNEC较前者少见，中位发病年龄37～57岁，表现出较具侵袭性的生物学行为，所以该亚型早期病例就容易复发或出现远处转移，大部分患者在确诊2～3年就因肿瘤死亡[16]。不论采取何种治疗方式，患者治疗结束应进行影像学评估。此后建议第一年每3个月复查1次，第二年每6个月复查1次，第三年后每12个月复查1次。包括常规症状评估、体格检查及盆腔检查、TCT检测、HPV检测、阴道镜检查等，同时建议定期影像学检查，如CT、PET/CT。

6 展望

令临床医生棘手的是，NECC早期患者容易出现复发，晚期患者预后很差，5年生存率较低，如何能找到更行之有效的治疗方案是许多研究者持续关注的问题，随着以分子生物学和基因遗传学为手段的深入研究，人们正逐步在揭示NECC的发生发展机制。以生长抑素受体2A(somatostatin receptor，SSTR2A)、血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，m-TOR)等相关信号通路为切入点的基础和临床研究正成为热点[26]，目前m-TOR抑制剂及抗血管生成药物已先行探索应用在NECC治疗中，或许精准医学理念有望助力临床医生更好地治疗NECC。