HBsAg血清清除后的维持治疗

2019-02-11 13:15叶一农
实用肝脏病杂志 2019年3期
关键词:滴度自发性宿主

叶一农

随着核苷(酸)类似物(NAs)的广泛应用和更新换代,越来越多的慢性乙型肝炎(CHB)患者能够实现基本的治疗目标[1],即最大限度地长期抑制HBV复制,从而最终延长生存时间、改善生活质量。HB-sAg阴转,伴/不伴抗-HBs血清学转换,代表着HBV复制和病毒蛋白表达均被抑制,是一种最优的治疗终点[2],也被称为已解决的CHB或功能性治愈的CHB,是目前部分CHB患者可以追求的目标。据报道,自发性HBsAg阴转发生率约为每年1%。一项台湾地区的队列研究显示了自发性HBsAg消失的累积概率,10 年时为 8.1%,25 年后为 44.7%[3,4]。抗HBV治疗后,CHB患者可以获得更高的HBsAg阴转率。其中,α-干扰素治疗获得HBsAg阴转的可能性高于NAs治疗。例如聚乙二醇干扰素(Peg-IFN)-α治疗48~52周时 HBsAg阴转率为3%~7%,但同样疗程的NAs治疗HBsAg阴转率仅为0%~3%[5]。近期的研究表明,NAs序贯或后期联合Peg-IFN-α治疗可以获得较高的HBsAg阴转率[6,7]。但是,停用 NAs后常发生病毒学复发[8,9]。同样临床上也发现,在NAs序贯或后期联合Peg-IFN-α治疗获得功能性治愈的CHB患者,部分患者停止治疗后也可以再次出现HBsAg阳性。2018年美国肝病学会乙型肝炎诊疗指南未推荐NAs序贯或联合Peg-IFN-α治疗[10]。这些HBsAg再次阳性的现象提示我们,治愈CHB可能需要采取一种协同的治疗策略,即针对病毒的治疗加上提高宿主免疫力的治疗,以清除受感染的肝细胞库。然而,如何让获得功能性治愈的CHB患者长期维持HBsAg清除状态?目前专题研究尚较少,临床也缺少较好的推荐意见。

1 HBV持续感染的部分免疫机制

HBV通过逃避和控制宿主免疫反应,从而维持持久性的感染。体外实验发现,HBV感染后肝细胞内IFN 刺激基因(IFN-stimulated genes,ISG)增加轻微[11]。HBV通过多种方式,例如HBV DNA聚合酶[12]、HBx蛋白[13]等,干扰肝细胞中的I型IFN免疫应答;还可以通过HBeAg影响Toll样受体(Toll-like receptors,TLRs)信号系统,维持持续感染状态,但其机制尚不是非常清晰[14,15]。持续的HBV复制可以抑制NK细胞活性[16]。在慢性HBV感染者,HBV还抑制主要组织相容性复合物I类相关分子A(major histocompatibility complex class I-related molecules A,MICA)和 B(MICB)的表达,从而减弱 NK 细胞的活化[17]。

2 HBsAg对宿主免疫的影响

在HBV表达、释放于肝细胞膜或体液的各种组份中,HBsAg对宿主免疫功能的影响特别重要。因为在追求功能性治愈的过程中,表面上看最后的一个难关就是清除HBsAg及恢复宿主的免疫监视作用。在先天性免疫方面,HBsAg可以选择性地抑制TLR2配体和TLR4配体诱导的IL-12和IL-18的产生[18,19],抑制单核细胞和树突状细胞(DC)。HBsAg可以直接抑制MICA和MICB的表达,抑制NK细胞活性[20]。在获得性免疫方面,HBsAg能够耗竭T细胞[21],损伤DCs功能[22]。一些临床研究数据表明,低浓度的HBsAg患者在停止治疗后HBV复发的风险较低[23],这一现象也可以反映低浓度的HBsAg对于宿主的抗HBV免疫抑制作用较弱。

3 抗HBV治疗后的免疫功能变化

CHB患者接受NAs治疗后,可以观察到宿主免疫能力的恢复[24],表现为HBV特异性CD4+和CD8+T细胞数量和功能的恢复等。但这种恢复往往不能持久[25]。另外,在NAs治疗后发生HBsAg血清转换的患者中,可以发现强烈的HBV特异性CD8+T细胞应答功能的恢复[26],暗示HBsAg对HBV特异性CD8+T细胞存在抑制作用。

4 HBV再激活的启示

部分患者可以出现自发性的HBsAg清除,呈现单纯抗-HBc阳性状态。然而,对于HBsAg阴性、抗-HBc阳性的患者,如果要使用利妥昔单抗治疗、大剂量糖皮质激素治疗,或进行干细胞移植治疗等的时候,都建议进行抗病毒预防[2]。一项研究表明,在78例自发性HBsAg血清清除患者中,2例在观察期间发生HBsAg再次阳性情况[27]。另一项研究表明,41例受试者3年内出现自发性HBsAg血清清除,6年后4/13患者再次出现HBsAg阳性,重现后的HBsAg与既往的核苷酸序列相似性>99%[28]。这些现象说明,获得自发性HBsAg清除的患者,其HB-sAg阴性状态的维持仍需要强有力的宿主免疫功能的参与。因此,对于一部分在治疗后获得功能性治愈的CHB患者,即使不给予持续的抗病毒治疗,也需要保持足够的先天性/获得性免疫能力,以维持“功能性治愈”状态。

5 HBsAg血清清除后的维持治疗策略

在获得功能性治愈的CHB患者,肝内HBV cccDNA往往没有完全被清除。由于HBV对宿主抗病毒免疫存在负性调节,抗病毒治疗后宿主相应免疫功能部分恢复,所以在cccDNA载量不多、宿主抗病毒免疫恢复良好的情况下,我们就可以维持HB-sAg持续阴性的胜利成果。由此可以判断当前HB-sAg血清清除后的维持治疗的常规策略为:强化免疫与监测。尤其对于没有发生HBsAg血清学转换的患者,强化免疫是不能忽视的内容。强化免疫可以考虑的方案有如下几类:

5.1 强化体液免疫 最直接的被动免疫方法就是使用乙肝免疫球蛋白(hepatitis B immunoglobulin,HBIg)。HBIg的应用多见于肝移植前后的处理和乙型肝炎母婴传播的阻断。在各种抗HBV治疗后,在获得HBsAg清除的患者,可以考虑间断使用HBIg。在强化体液免疫方面,可探讨的主动免疫方法是使用乙肝疫苗。给发生HBsAg阴转的患者注射乙肝疫苗以促进抗HBs的产生,有过一些临床实践,但效果不确切,加上缺少良好的临床研究设计,导致目前难以评价这一方案的效果。在我们进行的临床观察中,发现这一方案可以促使部分患者产生低滴度的抗HBs,但往往不能自发维持较长的时间,并且还不能判断是否为患者自发产生HBsAg血清学转换。

5.2 强化细胞免疫为主的综合免疫 可以使用α-干扰素和胸腺肽等免疫增强药物。实践发现,CHB患者获得HBsAg清除后,继续给予干扰素治疗可以促进HBsAg血清学转换,并维持高滴度的抗HBs。

5.3 重视监测HBsAg定量和抗HBs定量变化 CHB患者在仅获得HBsAg清除,未获得HBsAg血清学转换时,停止治疗后要严密监测HBsAg滴度,尽可能通过增强免疫手段促进HBsAg血清学转换。患者在获得HBsAg血清学转换时也要严密监测抗HBs滴度。在抗HBs<10 mIU/ml时,要考虑再次强化免疫。

在不久的将来,一批新的治疗乙型肝炎的药物将投放市场,治愈乙型肝炎潜在的策略仍然是联合治疗。庄辉提出新的治疗策略强调免疫治疗仍然是重点,先用一个直接作用于HBV的药物减少HBV复制和改善固有免疫功能,再用第二个直接作用于HBV的药物减少HBsAg滴度,以纠正免疫耐受状态,最后用免疫刺激剂上调T细胞介导的免疫功能,清除感染的肝细胞,维持停药后持久应答[29]。

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