骨延迟愈合、骨不连的微创治疗现状*

屠永刚 任绍东马邦兴戚蕉妹叶柏林

骨延迟愈合、骨不连的诊断标准目前最获认可的是美国食品和药品监督管理局（FDA）标准[1]：骨折没有在平均愈合时间内（一般为3 ～6 个月）达到愈合称为骨延迟愈合；骨折在其治疗9 个月后仍未见愈合，且已连续3 个月无愈合迹象者被认定为骨折不愈合，即骨不连。骨不连是骨科治疗的常见严重并发症，骨折术后的发病率为1%～12.5%[2]，如果不能及时处理，将给患者肢体功能带来长期障碍，甚至残疾。因骨延迟愈合、骨不连的危险因素多元化，故无统一的治疗方法，大多学者采用更换或增加内固定及开放性植骨，需大范围地剥离骨膜及周围软组织，又一次破坏了骨折端周围的血运[3-4]，故创伤大，痛苦增加、感染及排斥反应风险增高。对于内固定物仍有效、骨缺损不严重的骨延迟愈合、骨不连，越来越多的外科医师尝试采用微创、简单的方法来治疗，本文对骨延迟愈合、骨不连的微创治疗作一综述。

1 骨延迟愈合、骨不连微创治疗的历史回顾

1869 年，Gougeon 首先在家兔身上研究骨髓的成骨功能[5]。Connolly 等[6]首先使用自体骨髓作为骨移植的替代物，通过局部注射来治疗胫骨骨不连，取得了比较理想的效果。1967 年前苏联学者最先报道了应用金黄色葡萄球菌类毒素联合抗菌素防治四肢开放性骨折感染[7]。Gruber 等[8]于1988 年报道富血小板血浆中含有多种生长因子，其在骨生长的早期阶段发挥了重要作用，有助于提高骨组织的生长能力，Fujimori[9]采用PRP（即富血小板血浆）联合自体骨的移植来治疗兔胫骨缺损，发现PRP 可以加快骨组织的生成。随着分子生物学及微创技术的快速发展，越来越多的生物学方法开始应用于骨延迟愈合、骨不连患者。

2 骨延迟愈合、骨不连的微创治疗方法

随着微创医学的发展及对骨折端生物学环境的重视，临床上出现多种微创手术治疗骨延迟愈合、骨不连。主要有金葡素注射、富血小板血浆注射、自体骨髓移植、间充质干细胞移植、内镜下及经皮微创植骨术等。各微创技术在治疗骨延迟愈合、骨不连中各有优点及局限性，可单独或者联合使用，不仅丰富了治疗手段，而且使临床疗效得到很大提升。

2.1 金葡素注射

金葡素注射液是从金黄色葡萄球菌代谢产物中提取的一种无菌性淡黄或无色澄明液体，属国家一类新药［（94）卫药证字S-08 号］[7]。它的主要组成成分为多种蛋白质、多肽、氨基酸等活性物质[10-11]，能促进退变及损伤周围毛细血管的大量形成，改善其微循环，同时加快血肿的机化及促进骨痂的生成。局部注射能激活机体的免疫反应，促进成骨细胞的形成，抑制破骨细胞的产生，从而达到促进骨修复重建的目的。

在骨科临床上，金葡素的局部注射疗法主要运用于治疗骨不连方面等[12]，多采用C 臂机透视下进行穿刺骨延迟愈合、骨不连部位，穿刺针穿过骨皮质层入骨髓腔，回抽无回血后，注入金葡素，通过不同部位骨不连的临床观察，获得满意的临床效果[13]。但金葡素注射液作为一种复合生物制剂，其使用剂量应严重控制，否则易造成机体免疫调节功能紊乱及一系列慢性疾病[14]。

2.2 富血小板血浆注射

富血小板血浆（platelet-rich plasma，PRP），是利用自身血液制作的富含血小板的高浓度血浆，PRP 包括TGF- 、PDGF、PF4、IL-1、IGF、骨钙素、骨连接蛋白、纤维连接蛋白及纤维蛋白原等活性因子，能够促进成骨细胞的增殖和分化[15]，故其为骨延迟愈合、骨不连的患者提供了另一种选择。

赵子春等[16]对富血小板血浆治疗股骨干缺血萎缩型骨不连进行前瞻性随机对照临床试验，对照组使用常规的手术方法，试验组采用常规手术+局部注射PRP，结果显示试验组骨不连愈合率明显高于对照组，骨不连愈合时间显著低于对照组。但有学者认为，单独使用PRP 对骨折愈合无促进和改善作用，联合自体骨植骨时才能促进骨折愈合[17]。高怡加等[18]通过Meta 分析评价PRP 治疗骨不连的效果，共纳入5 个随机对照试验，结果为富血小板血浆联合植骨不仅能提高骨不连的骨愈合率，而且能缩短骨不连的骨愈合时间。但对于PRP 治疗骨延迟愈合、骨不连的长期疗效仍有待进一步的研究。

2.3 自体骨髓移植

自体红骨髓内含有大量的骨祖细胞,具有成骨能力[19-20]。近年来，自体骨髓移植被越来越多地用于治疗骨不连[21]。目前，临床上有很多骨髓干细胞移植治疗骨不连的报道，如Guimaraes 等[22]用骨髓移植治疗19 名股骨髓内钉治疗失败的骨不连患者取得良好疗效。陈克伟等[23]对60 例胫骨中下段骨折术后骨延迟愈合或骨不连患者，随机分为经皮自体骨髓移植治疗组和自体髂骨植骨组，通过观察骨折愈合率、愈合时间及并发症等情况，得出经皮自体骨髓移植疗效确切，且并发症发生率低。但该方法仍存在一定局限性，如局部注射时易向四周扩散，局部组织有效浓度难以维持，仍有待进一步的研究。同时自体骨髓的来源有限，且单纯自体骨髓的移植无桥接骨折端、填补较大骨缺损及维持一定生物力学等作用，并不能代替自体骨移植。

2.4 间充质干细胞移植

人间充质干细胞（MSC）是成人多能干细胞，因其广泛存在于人体组织中，在体外可迅速增殖以及潜在的成骨潜力成为移植的重要选择[24-25]。骨髓腔中的MSCs 作为一种多能干细胞，是成骨细胞的体内来源。间充质干细胞的增殖能力决定着成骨分化能力[26]。干细胞可通过全身静脉注射、局部注射等方式进行移植来治疗骨不连[27]。全身静脉注射移植方法难以保证干细胞在骨不连区域募集的数量，目前仅有少量的相关研究。骨不连局部注射操作相对简单，便于多次重复移植，以保证移植MSC 细胞数量；局部相对稳定的内环境较之于全身静脉注射更为安全。张中禹等[28]采用自体骨髓间充质干细胞治疗骨折延迟愈合或不愈合患者69 例，在C 臂机下将骨髓间充质干细胞采取多点少量的办法注射到骨折延迟愈合或不愈合部位，每月注射1 次，共注射3次。通过观察X 线片骨折愈合情况，得出自体骨髓间充质干细胞移植治疗骨折延迟愈合或不愈合能加速骨折愈合的结论。

无论是动物研究还是临床研究都对移植干细胞在治疗骨不连和骨缺损方面的价值给予肯定，但仍存在一些问题，如怎样快速获得用于移植的足够数量且具有生物活性的MSC仍是一个技术难题。随着生物材料以及干细胞基础研究方面的发展，MSC移植在骨不连移植方面将具有更为广阔的前景。

2.5 内镜下植骨

内镜下植骨的优势在于：可以定位更准确，更直观地探查病灶部位，进行骨折端的清理，去除大部分瘢痕及硬化骨，并且确保植骨位置的准确性。Kim 等[29]通过在内镜下单纯植入自体骨于骨不连断端来治疗肱骨及股骨骨不连共8例，其中有6 例获得了骨愈合。国内也有学者运用椎间盘镜下微创植骨治疗股骨、胫骨骨折术后骨不连[30]，在椎间盘镜下可观察到骨不连局部的情况。术中刮除骨折端局部的纤维增生组织，咬除硬化骨，新鲜化骨折端，并将自体髂骨修剪后植入骨折端。也有学者[31]采用关节镜下可注射组织工程骨治疗关节周围骨折骨不连，取关节内骨折骨不连患者6例，通过临床随访，均获得满意的临床效果。

内镜下去除疤痕、硬化骨并微创自体骨植骨是一种很有前途的治疗方法。但此项技术需具有内镜设备，临床医师要有一定内镜基础，需要一定成长曲线，在基层医院开展有一定难度。

2.6 微创定点经皮植骨

骨移植是治疗骨延迟愈合、骨不连的最常用的方法[32]，其中自体骨的移植更被认为是骨延迟愈合、骨不连治疗的“金标准”[33]。传统开放性髂骨取骨、植骨具有创伤大、并发症多、费用高等缺点，故有的学者[34]运用自制微创定点取骨器透视下进行髂后棘的微创取骨，结合微创精准植骨来治疗股骨、胫骨术后骨延迟愈合或骨不连，在C 臂机透视下确定植骨位置，以定位针为中心切开皮肤0.8 ～1.0 cm，在C 臂机透视下，使用环锯去除纤维组织和硬化骨，并用刮勺刮除骨髓腔及骨折断端的瘢痕组织以达到骨折端“新鲜化”，将微创取骨器取出的骨块沿导针精准植入骨缺损处，并将植骨块压实，通过16 例随访观察，获得满意的临床效果。

微创经皮植骨技术要求不高，在基层医院易于开展。但该术式也有其局限性，不能适用于所有骨延迟愈合、骨不连患者，如感染性骨不连、大段骨缺损性骨不连等。

3 小结与展望

随着生物学及微创技术的快速发展，为骨延迟愈合、骨不连的微创治疗提供了新的机遇，各种微创新方法层出不穷。无论金葡素、富血小板血浆的注射、自体骨髓及间充质干细胞的移植，还是内镜及微创经皮植骨，均为改变骨折端的生物学环境来促进骨折愈合，相比于传统手术，具有创伤小、出血少、操作简单的优点，可单独使用，也可联合使用，且取得了一定的临床疗效。然而，骨延迟愈合、骨不连的微创治疗适应证相对较窄，主要适用于一些力学稳定性良好、骨缺损不严重的四肢长骨骨折术后骨延迟愈合及萎缩型骨不连，包括股骨、胫骨、肱骨及尺桡骨，同时推荐用于骨延迟愈合期，能提高骨折愈合率。

骨延迟愈合、骨不连的微创治疗的展望：随着微创技术、生物学及组织工程学的快速发展，越来越多的微创治疗方法必将运用于临床，为骨折延迟愈合、骨不连的微创治疗提供了新的机遇。