骨折不愈合的诊断及治疗建议

吴航天 赵行琪 胡岩君 余斌*

骨不连对于创伤骨科医师来说是一项巨大的挑战。对于骨不连的治疗需要花费大量的时间及资源。骨不连会延长患病时间，延迟功能恢复，同时对患者的心理产生影响。骨不连的发生率高度依赖于损伤和宿主因素，且与骨折的对位极为相关。骨不连的总体发生率在5%～10%之间。最新研究表明，发生骨不连的平均风险为1.9%，在特定骨折类型（胫骨和锁骨骨折）和老年患者中，骨不连的发生率高达9%[1]。近年来，随着对骨折愈合认识的不断深入，外科医师对骨折的早期处理也得到了改善，从而降低了骨不连的风险，对已建立的骨不连的处理也有了很大的改善。然而对于骨不连患者，往往需要专业的骨科医师团队进行管理。越来越多的研究者建议，在情况复杂的情况下，应尽早将骨不连患者转诊给创伤专家并进行肢体重建服务，这不仅能够简化患者的管理，而且能够降低治疗的总费用，减少骨不连的发病率和致残率。本文从骨不连的定义、发病影响因素及诊断和治疗对骨不连这一疾病进行综述概括。

1 骨不连的定义

关于骨不连的明确定义现在仍然存在有争议，国内一般认为，骨折愈合时间超过6 个月则可诊断为骨不连。美国食品和药物监督管理局（FDA）将骨不连定义为骨折治疗后（进行外科手术治疗或保守治疗）至少9 个月或连续动态观察3 个月未见到骨折有明显的愈合征象。而根据骨折处理AO 原则，临床和影像学特征明显显示骨折愈合时间延长情况下，除非伴有骨丢失，否则骨折后6 ～8 个月仍然不愈合则宣告为骨不连。然而，在实际临床工作中指定一个适用于所有骨折的具体时间段并不是特别有效的。骨折愈合所需的时间不仅取决于所涉及的骨骼，还取决于具体的损伤因素。此外，在认为任何骨不连开始治疗之前，等待任意一段时间是徒劳的。因此，在临床上将骨不连定义为骨折在没有干预的情况下没有明显的愈合潜力似乎更为合理。

2 骨不连的影响因素

骨折愈合的生理过程取决于许多内源和外源性因素。当愈合过程中出现任何干扰，均可能会出现并发症，例如延迟愈合或不愈合。

2.1 患者因素

2.1.1 遗传

许多证据表明，特异性的基因变异和异常的基因表达是许多疾病的内在原因，骨不连也是如此。这种由遗传改变和异常基因表达引起的骨不连可以解释临床实践中难治性骨不连和病因不明的病例。

2.1.2 系统性疾病

营养状态差导致骨折愈合过程中相关蛋白含量下降，骨折中含量最丰富且在骨折愈合过程中具有重要影响的蛋白质是不同类型的胶原蛋白和骨形态发生蛋白（BMPs）。胶原蛋白是骨骼中最丰富的蛋白质。与骨愈合有关的其他类型的胶原是胶原蛋白X（Col X）和胶原蛋白XI（Col XI）。BMP在软骨形成、成骨、血管生成和细胞外基质合成等过程中发挥重要作用，因此BMP 贯穿了整个骨折愈合过程，营养状态差导致BMP 缺乏将一定程度上影响骨形成[2]。而营养过剩导致肥胖，肥胖患者骨不连发生很大程度是因为骨折固定后活动困难导致[3]。

骨质疏松症是一种常见的代谢性骨病，与骨折风险增加有关，也是骨不连的危险因素之一[4]。根据Zura 的一项研究表明，骨不连发生率存在年龄峰值，超过峰值后，随着年龄的增加，骨不连发生率逐渐降低。该研究前瞻性纳入了47 437 例骨折患者，56 492 处骨折，骨不连总体发生率为2.5%，其中≥85 岁患者骨不连发生率为1.3%，55 ～59 岁患者骨不连发生率为5.5%[4]。

2.2 环境因素

2.2.1 吸烟及酒精

吸烟可增加包括软组织并发症在内的围手术期并发症发生率，降低骨折愈合率，延长愈合时间。根据一项研究表明，对于所有骨折，吸烟者（30.2 周; 95%CI，22.7 ～37.7周）较非吸烟者（24.1 周; 95% CI，17.3 ～30.9 周）的平均愈合时间更长（=0.18）[5]。烟草中的尼古丁和一氧化碳可抑制骨髓来源的巨噬细胞中RANKL诱导的破骨细胞生成和破骨细胞再吸收活性，导致骨丢失，延缓了骨折愈合[6]。酒精滥用被认为是骨折愈合受损的重要原因，大量研究表明酒精诱导的成骨细胞功能障碍是骨折愈合受损的罪魁祸首。

2.2.2 药物

与骨折愈合障碍有关的药物主要是糖皮质激素、化疗药物、抗凝血剂、阿司匹林和非甾体抗炎药。由于正常骨折愈合涉及早期炎症反应，理论上非甾体抗炎药可能干扰正常骨折愈合生物学，导致延迟愈合或不愈合[7]。NSAIDs 对骨折愈合的影响似乎主要与COX-2 阻断有关，Simon 等[8]的研究证实，COX-2 是骨折愈合过程中间充质干细胞分化为成骨细胞所必需的。抗生素制剂如喹诺酮类被认为会导致软骨细胞死亡和退化，对软骨的形成和维持有不利影响。环丙沙星、左氧氟沙星、曲沃福尔沙星降低细胞增殖和DNA 合成。高浓度庆大霉素可降低成骨细胞祖细胞增殖，干扰正常骨愈合。大剂量四环素会损害骨骼的生长和成熟。

2.3 损伤特征及相关因素

高能量损伤往往伴随着严重的周围软组织损伤，往往造成局部血流中断，导致骨不连。多发创伤对内脏器官有重要损伤，会引起毒素和自由基的大量输入，可能影响患者的一般情况和整体愈合反应，从而影响骨折愈合。

开放性骨折容易引起骨折愈合炎症期血肿的丢失和感染。慢性微生物感染通常与骨不连的发生相关。生物膜细菌的存在可能直接抑制骨愈合。一些研究还发现生物膜条件培养基对成骨分化也有抑制作用，说明生物膜因子对愈合过程中新骨的形成有直接影响。金黄色葡萄球菌可通过体外释放肿瘤坏死因子相关的凋亡减少配体（TRAIL）及其与成骨细胞死亡受体的相互作用，导致成骨细胞凋亡[9]。

3 骨不连诊断

诊断骨不连是治疗骨不连的第一步，特别是对于复杂损伤的患者来说，骨不连往往难以诊断。前面已经探讨过，不能单纯依赖骨折愈合的时间来诊断，因为不同的骨折愈合速度不同，还取决于身体的位置和同一块骨头的不同部位。因此，对这类患者采取系统的评估方法是很重要的。

3.1 临床检查

初始损伤的机制和速度、初始治疗、共病、当前药物治疗、隐匿性的感染因素和个人信息是必不可少的信息。在充分了解患者的病史后，往往还需要进行充分的骨科检查，这应该遵循任何骨科检查的标准原则，包括有问题的肢体节段以及相邻的关节的检查。应特别注意骨折、发热、瘢痕、窦道、邻近关节活动范围、节段缩短或延长和功能损害的移动性。

3.2 影像学检查

X 线仍然是骨折愈合评估的主要内容。相关研究表明，髋关节放射学联合评分（RUSH）和胫骨放射学联合评分（RUST）这两项评分系统，可提高外科医师和放射科医师对于骨折修复的评判。通过使用这些新的评分系统，评估愈伤组织桥接的皮质数量具有更高的可靠性[10]。计算机断层扫描（CT）在评估骨折线的愈合和可视化方面优于普通X 线。超声波比放射线照相能在更短的时间内正确预测骨折愈合情况。通过结合MRI 的优越软组织成像和PET 的半定量代谢放射性示踪剂摄取率，18FPET-MRI 成像显示出作为评估骨折愈合的技术前景。

3.3 机械性能测试

理解复合骨-植入物构造的稳定性和调节刚度是骨外科手术中的常见做法。机械测试直接量化骨折特性，而不是通过成像来评判。随着骨折从愈伤组织形成的早期阶段进展到愈合，骨骼硬度增加。这个概念是生物力学测试和振动方法的基础。机械测试技术的临床应用的主要限制是内部固定对刚度测量的干扰。

3.4 血液检查

临床常规血液检查的标志物往往是非特异性的。在延迟愈合的动物模型中，骨特异性碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）已被证明在长时间内升高，是骨折愈合过程中一个潜在的预后指标[11]。在一些相关研究中，转化生长因子- 1（TGF- 1），抗酒石酸酸性磷酸酶5b（TRACP 5b），C-末端的交联端肽的Ⅰ型胶原（CTX），胶原蛋白Ⅲ氨基末端前肽（PIIINP），前胶原Ⅰ型N-末端前肽（PINP），前胶原Ⅰ型C-末端前肽（PICP）和骨钙素细胞因子和生物标志物如巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）和血管内皮生长因子（VEGF）等因子也被纳入血清学检验指标中用于骨不连诊断。

4 骨不连的治疗

骨不连的发生发展受到很多因素影响，基于对骨不连影响因素的观察，Owston 等[12]所提出的“钻石理论”强调了稳定的机械环境，局部的生物环境对骨折愈合的重要性，同时充足的血供及宿主良好的身体状态也是不可或缺的因素。

4.1 提供稳定的机械环境

4.1.1 髓内钉

在骨折和延迟愈合动物模型中，髓内钉动力化能改善骨愈合，有作者推荐将髓内钉动力化作为长骨干骨折髓内钉治疗的标准程序，可作为一线手术治疗推荐。髓内钉动力化的基本原理是增强骨折部位微动，刺激愈合[13]。同时使用更长的髓内钉能够更好地填充整个髓内管和使用更多的锁定螺钉也有助于稳定生物力学结构。迄今为止，动力治疗的最佳时机尚不明确，但骨折延迟愈合的动力治疗比骨不连的动力化治疗效果更好。在无菌性骨不连治疗方面，无菌胫骨轴扩髓内钉治疗骨不连愈合率高（97%）[14]。

4.1.2 外固定治疗

用于骨不连治疗的外固定为非骨折部位提供高的稳定性和压迫性。此外，可以进行具有或不具有缩短的骨切除以及随后的骨搬运或延长。对于使用外固定治疗的患者，医师需要考虑以下因素：软组织的条件；初始损伤；需要进一步外科清创术；筋膜切开术的伤口条件；外固定架针；外固定架的稳定性；骨或软组织损失；血管损伤；感染；患者的生理状态[15]。

环形外固定架是治疗骨不连的有力工具。利用牵张成骨技术制造高质量、生物正常，甚至是大规模新骨的能力是其成功的主要原因。此外，环形外固定架能够限制深度感染的风险，提高肢体长度控制和对齐的灵活性，增加软组织覆盖的选择。一般来说，建议每日1mm 的牵引率，可提供足够的成骨潜能，但需要考虑患者的个体因素。对于每1cm 的骨缺损，固定器应留下约1.9 个月，以达到足够和稳定的骨整合[16]。

4.2 骨移植替代物

目前，对于骨不连患者的黄金标准治疗仍是采用自体或异体骨移植进行骨移植。然而，骨移植也有缺点。自体骨移植的治疗受限于可从髂骨获得的骨的体积。其并发症包括移植部位的再骨折、局部血肿和植入骨的重塑问题。而同种异体移植主要受到来自宿主的骨组织整合和血管化问题的阻碍。最后的治疗策略是牵张成骨，这在很大程度上是成功的，但这个过程是长期的、痛苦的，同时需要有能力的医疗团队的支持。因此，需要一种更可持续的长期治疗策略[17]。使用3D打印定制患者专用的骨移植替代物和一些优化性能的新型材料是骨不连骨移植替代物治疗的一个发展趋势。

3D 打印是利用计算机断层扫描（CT）获得的患者解剖结构的三维图像，借助软件的计算能力，设计出符合患者骨缺损部位的骨移植替代物的形状。定制设计的骨移植替代物更适合局部骨缺陷，保证了骨移植替代物与患者解剖结构的良好对应，降低了植入物在缺陷中移动的可能性，也增加了骨移植的机械稳定性。

骨移植材料力学性能的优化是通过对自然组织力学性能的匹配或模拟来恢复机械功能的重要手段。优化的力学性能有助于骨移植材料的促进骨再生和减少对周围组织造成损伤和疲劳。材料体系结构优化旨在复制或模拟骨骼结构，为骨细胞定植和再生健康骨组织提供类似于自然体内环境的环境[18]。

4.3 提供有利于骨折愈合部位的生物环境

4.3.1 骨移植替代物结合活性生物分子

骨移植替代物所使设计的结合分子可以直接通过正向调控作用增加骨量，或通过作用于骨量的负调控因子（即抑制剂）间接作用于骨量。在第二种情况下，它们被设计用来抑制抑制剂的作用，从而对骨量增加产生积极的影响。现在已知响应BMP-2 的骨修复是剂量依赖性的并且高剂量可导致骨质溶解。到目前为止，BMP-2 仍然是骨修复的强大活化剂。

BMP-7 是另一种针对临床情况研究的骨诱导生长因子。最近的一篇综述强调了肾脏在骨代谢中的重要作用，BMP-7成为肾脏中产生的重要活性分子之一，参与了与骨形成相关的不同途径[19]。

PDGF 通过作用于PDGF 受体，刺激细胞的募集和增殖，包括间充质干细胞。它还通过增加血管内皮细胞，周细胞和平滑肌细胞反应，促进愈合部位新骨血管的形成，为骨折部位提供充足的血液供应支持[20]。

4.3.2 骨量调节剂的小分子

甲状旁腺激素（PTH）。PTH 在调节磷酸钙代谢中起重要作用。其产量随着血清钙水平的降低而增加。PTH 可通过增强Wnt- 连环蛋白途径，促进成骨。

Nel 样分子-1（NELL-1）。NELL-1 是分泌的骨诱导蛋白，其表达控制骨量形成，促进软骨再生。它在体外和体内均诱导周细胞增殖并具有促血管生成作用[21]。

LIM 矿化蛋白-1（LMP-1）。LMP-1 在通过ERK 活化BMP 通路，并且通过调节BMP-2 促进骨骼发育[22]。

4.4 细胞疗法

骨髓间充质干细胞（MSCs）在骨修复中起着至关重要的作用，细胞疗法可以作为自体骨移植的替代方案。是目前最适合诱导骨修复的细胞，因为它们具有很强的成骨潜能，并且很容易通过培养髂嵴抽吸物获得。可以在损伤部位植入大量骨祖细胞，单独作用或与基质结合。一些报道显示，来自骨膜和骨髓的间充质干细胞（MSC）参与骨折修复[12]。最近的一项研究表明，荧光标记的人胚胎干细胞衍生的骨祖细胞（hESCOPs）能够长期保持其GFP 表达，并具有潜在的可能性[23]。

4.5 冲击波疗法

冲击波治疗是一种辅助性治疗方式，可以定义为具有某些物理特性的声波脉冲。体外冲击波治疗（ESWT）是一种强烈但非常短的能量波，比声速（1500m/s）快，翻过皮肤和浅表组织，聚焦在所需的组织深度。冲击波可促进骨髓基质细胞的生长和分化以及介导人骨髓基质细胞成骨活化[24]。径向体外冲击波治疗似乎是治疗浅表骨骨不连的有效安全的替代方案[25]。

5 总结

骨不连对于患者和外科医师来说仍然具有挑战性，并且与医疗保健系统的成本显著相关。建立一种系统的评价和治疗方法是治疗骨不连成功的必要条件。治疗骨不连的最佳方法是做好骨不连的预防工作。但在某些情况下，尽管意图良好，骨不连仍会发生。当出现这种情况时，外科医师应迅速意识到问题并进行干预，准确、诚实地评估这种治疗是否在其能力范围内。在复杂或顽固不化的情况下，应尽早转介专家服务，并防止治疗失败的周期延长，使最终的管理更加复杂。