儿童肝移植后胰岛移植的观察研究

王树森 ，裴广辉 ，王金山 ，李威 ，刘尧娟 ，张博雅 ，王智平 ，郑虹 ，沈中阳 ，，3

（1.天津市第一中心医院移植中心，天津 300192；2.卫生部危重病急救医学重点实验室，天津 300192；3.天津市器官移植临床研究中心，天津 300192；4.药物化学生物学国家重点实验室，天津 300071；5.中国人民解放军总医院第三医学中心器官移植中心，北京 100039）

随着胰岛制备技术的发展以及胰岛移植免疫抑制方案的优化，近年来的临床研究显示，胰岛移植后5年约60%的患者可脱离胰岛素，提示胰岛移植已经成为治疗1型糖尿病的理想方法之一［1-3］。目前胰岛移植受者主要为成年患者，罕有儿童胰岛移植的报道。天津市第一中心医院移植中心于2015年6月成功实施了儿童肝移植后胰岛移植，患者在接受胰岛移植后3周脱离胰岛素治疗。

1 资料与方法

1.1 病例资料：患者男性，7岁，30 kg。5年前患者因先天性胆道闭锁疾病行葛西手术治疗，4年前因“多饮、多食”就诊于当地医院，诊断为1型糖尿病，注射胰岛素治疗，约15～20 U/d。2年前因肝功能衰竭接受亲体肝移植手术，术后移植肝功能良好。1型糖尿病治疗应用胰岛素泵，约20 U/d，但血糖控制欠佳，血糖波动在2～25 mmol/L，常出现低血糖发作，空腹C肽＜0.01 ng/ml。

1.2 胰岛分离、纯化：胰腺来自于33岁男性捐献者。获取胰腺后转运至胰岛制备GMP实验室，冷缺血时间为5 h。利用胶原酶联合中性蛋白酶消化胰腺，利用连续密度梯度离心方法纯化胰岛。

1.3 胰岛移植手术：患儿在全麻下行经皮经肝门静脉穿刺。穿刺成功后置入5-F管，测门脉压为15 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），门静脉造影显示移植肝内门静脉及分支充盈良好。缓慢滴入高纯度胰岛悬液〔胰岛当量（islet equivalents，IEQ）为212 073，活性95%，葡萄糖刺激指数为（glucose stimulation index，GSI）指数1.77，组织量为1 ml〕，其中加入肝素（70 U/kg），整个胰岛输注过程耗时9 min 30 s。胰岛移植后门脉压为15 mmHg，门脉造影显示肝内门静脉及分支充盈良好，较移植前无明显变化。移植过程顺利，患者苏醒后送复苏室观察治疗。

1.4 移植后治疗：患者移植后给予抗凝、抗感染治疗，应用他克莫司联合吗替麦考酚酯防治排斥反应。移植后根据患儿血糖酌情给予胰岛素。

1.5 术后监测：术后采用动态血糖监测血糖水平，恢复正常饮食后，根据患儿血糖水平予胰岛素。术后24 h 床旁超声监测肝脏和门静脉血流。术后监测空腹C肽、血常规、肝肾功能及免疫抑制剂血药浓度。

2 结 果

2.1 患者血糖控制情况：胰岛移植后患儿空腹血糖日趋平稳（图1A），每日胰岛素用量逐渐降低，移植后20 d患儿完全停用外源性胰岛素（图1B），患者空腹C肽水平显著升高（表1）。患儿在接受胰岛移植前糖化血红蛋白为7.1%，移植后1个月降至6.5%。患儿生活质量得到显著提高。

图1 患儿胰岛移植后空腹血糖水平（A）；患儿胰岛移植后胰岛素用量（B）

表1 患儿胰岛移植术后空腹C肽化验结果

2.2 胰岛移植后肝功能：患儿胰岛移植后，出现短暂肝功能异常，表现为丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）及天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）升高，最高至正常值3倍。给予对症保肝治疗后，ALT、AST水平逐渐下降，直至移植后60 d降至正常范围内（图2）。

图2 胰岛移植后患儿肝功能情况

3 讨 论

虽然目前胰岛移植已经成为治疗1型糖尿病的较为理想临床方案，但对于儿童胰岛移植的临床研究罕有报道。由于目前胰岛移植后患者需要终身服用免疫抑制药物，长期服用这些药物难免出现毒副作用。对于1型糖尿病儿童是否适合接受胰岛移植还存在争论，尤其是随着动态血糖监测及胰岛素泵的不断发展，儿童1型糖尿病的治疗已经取得长足的进步，因此儿童1型糖尿病患者是否适合接受胰岛移植前应综合评价。本例患者胰岛素泵治疗1型糖尿病效果较差，经常出现低血糖发作，并且患儿已经接受了肝移植手术，术后常规服用免疫抑制药物治疗。在综合评价患者的病情的基础上，成功实施了儿童肝移植后胰岛移植手术，术后患者血糖平稳，逐步脱离胰岛素治疗。

门静脉因操作简便、并发症少、吸收较好、所需胰岛细胞少，成为目前临床胰岛移植的常规移植部位。同时，由于肝脏在调节胰岛素水平方面发挥重要作用，胰岛素直接分泌到肝脏能够严格控制血糖［4］。Rafael等［5］研究报道了84例胰岛移植后，超过50%的患者出现肝脏酶学的显著性升高，其中54%患者AST的水平升高至正常的2.5倍，27%的患者AST水平超过正常的5倍。但这种肝脏酶学水平的升高是一过性的，90%患者在4周内肝脏酶学水平恢复正常。本例患者在接受胰岛移植后，我们观察到患儿出现了短期肝功能异常，ALT和AST水平升高至正常值上限3倍，在给予保肝治疗后肝功能得到改善，ALT和AST水平在2个月内恢复正常。这些研究提示在胰岛移植后应常规给予保肝治疗，预防可能出现的肝功能异常，尤其是针对肝移植后胰岛移植患者，更应严密观察患者肝功能情况并给予预防性治疗。

研究显示，与成人相比，儿童在接受肾移植后更易发生排斥反应，并且一旦发生排斥反应，患儿易出现高致敏状态，不利于后续再进行胰岛移植或接受其他器官移植治疗［6］。因此，在评估儿童患者是否适合接受胰岛移植治疗时，应充分考虑胰岛移植治疗的风险与收益比。在选择接受胰岛移植的儿童患者时，最佳的适应证应该为已经接受其他器官移植，并且未发生明显排斥反应的患者。在接受胰岛移植后，患者应选择合适的免疫抑制方案，并预防可能出现的胰岛移植相关并发症。肝移植术后胰岛移植的长期临床效果及远期并发症的防治，还有待进一步观察。