呼出气一氧化氮在支气管哮喘诊治中的应用

刘奕 贺兼斌

哮喘是由多种细胞共同参与的慢性气道炎症性疾病[1]，是世界上常见的慢性疾病之一，哮喘不管是对人的身心健康还是生活质量都造成很大影响。近年来哮喘的发病率逐渐上升，目前，我国有近三千万哮喘患者，然而根据初步调查，我国哮喘患者接受规范化治疗的比例不及5%，达到全球哮喘防治创议（GINA）要求的哮喘控制的患者比例更低，因此，临床上对哮喘的防治与诊疗也越来越重视。哮喘的本质是气道炎症，故气道炎症的检测技术便是重中之重，呼出气一氧化氮测定作为气道炎症检测术，具有无创、操作便捷简单等优势，故近年人们更加注重呼出气一氧化氮在支气管哮喘诊治中的应用。

1 呼出气一氧化氮测定

一氧化氮是机体产生的一种生物调节因子，在多种生理和病理环节中发挥重要作用。它的前体是L-精氩酸，以其前体为基础在一氧化氮合酶（NOS）的作用下合成。人体内有3 种一氧化氮合酶（NOS）亚型，分别为内皮型、神经型以及诱导型，诱导型在哮喘患者的气道上皮和炎症细胞中较多表达，而在非哮喘患者中表达较少。气道炎症情况下，一氧化氮合酶（NOS）诱导型表达明显增加，气道上皮细胞产生的一氧化氮明显增加，从而导致FeNO 水平升高，因此，FeNO 水平的测定可以对支气管哮喘的诊断以及控制提供参考依据。

2 嗜酸性粒细胞与支气管哮喘的关系

哮喘患者均见多种细胞组分共同参与气道炎症反应，包括炎性细胞、结构细胞及其组分等，从而导致患者出现慢性炎症状态，同时对刺激因子呈高反应状态，出现广泛多变的可逆性气流受限及气道重构等，研究结果证实，嗜酸性粒细胞与支气管哮喘的发病密切相关，是该病发病过程中的重要效应细胞。通常人体内的嗜酸性粒细胞活化后分泌出大量的生物活性物质，包括嗜酸性粒细胞过氧化酶、碱性蛋白等，而上述生物活性物质极具细胞毒性，会对人的气道上皮细胞造成不同程度的损伤，从而导致机体出现气道高反应性与慢性气道阻塞症状，或者是气道呈炎症反应状态，从而发生病理、生理改变。有研究结果证实，嗜酸性粒细胞与支气管哮喘的发病密切相关，是该病发病过程中的重要效应细胞[2]。

3 呼出气一氧化氮与支气管哮喘诊断

哮喘的本质是慢性气道炎症。目前，用来进行气道炎症检测的方法较多，哮喘患者炎症程度评价的金标准是支气管镜下内膜活检，但操作复杂、创伤性大，会对患者气道组织造成不同程度的损伤[3]。近年我国医疗事业的飞速发展，加上国人的身心健康意识增强，更多的患者不愿意接受有创的检查方式来诊断病情，因此，无创气道炎症评估方法的发展和临床应用，对于更加深入了解哮喘的病理生理改变和特征，指导哮喘患者的管理，更好地达到哮喘的控制目标有着极其重要的意义，目前临床上主要依据患者的临床症状、肺功能和呼出气一氧化氮测定进行哮喘的诊断，而呼出气一氧化氮测定具有无创、快速、简便、重复性好等优点，因此它作为哮喘的炎症标志物具有独特的优势[4]。Alving 等[5]于1993 年首次发现哮喘患者FeNO 水平显著高于健康对照组，此后FeNO 作为监测气道炎症的一种方法已广泛应用于临床。美国胸科协会（ATS）[6]在2005 年发表了FeNO 检测的标准规程，指出FeNO 主要应用于：①哮喘的诊断和鉴别诊断；②评估哮喘的控制水平；③指导哮喘治疗方案的调整；2009 年又再次联合发表声明肯定FeNO 作为气道炎症指标的临床应用价值。随之有大量研究均证实[7-8]，支气管哮喘患者的呼出气一氧化氮水平显著高于健康人。研究证实[9]，嗜酸性粒细胞与支气管哮喘的发病密切相关。而多项研究均认为[10-11]，呼出气一氧化氮与痰液嗜酸性细胞计数有着较好的相关性，是反应嗜酸性气道炎症的敏感指标，因而可以得出，FeNO 可以用于评价哮喘患者气道嗜酸性细胞炎症，若FeNO 水平高则提示存在嗜酸性细胞炎症，水平低则可排除嗜酸性细胞炎症。在Sánchez 等[12]的研究中认为用FeNO 来诊断哮喘是有效且便捷的方法，指出用FeNO 诊断支气管哮喘的灵敏度为70.11%，特异度为93.9%，得出FeNO 测定能够成为诊断哮喘的有效方法，能为鉴别哮喘与非哮喘患者提供参考依据。

4 呼出气一氧化氮测定在支气管哮喘疗效评价中的价值

我国哮喘患者数一直居高不下,而真正达到全球哮喘防治创议（GINA）要求的哮喘控制的患者却少之又少，如何用简便、快捷、准确的方式来评价哮喘控制一直是国内外研究的热点，在哮喘的控制评价中，目前临床上用于评价支气管哮喘疗效的指标主要包括肺功能和FeNO 测定。FEVl%是临床上评价哮喘病情的最常用的客观指标，它主要反应的是小气道的通气功能，反映气流受限程度，由于其操作简便，可重复性好，故临床上将其用来评估哮喘病情的严重程度。但单纯依据肺功能和临床症状来评估哮喘是否得到控制可能会导致治疗不够，因为持续的气道炎症并不一定会显示症状及肺通气功能的下降，因而应用FeN0 测定来监测气道炎症可能可以更好地监测炎症变化、指导抗炎治疗。我国王辰[13]等也认为FeNO 与类固醇治疗前的嗜酸细胞性炎症和气道高反应性相关，抗炎治疗后，会迅速降低，可用于监测治疗方案。同时，在Petsky 等[14]及Essat 等[15]的meta 分析中也得出用FeNO 指导抗炎治疗能够降低哮喘恶化的发生率。多项研究均证实，通常支气管哮喘急性发作期的患者，其体内呼出气一氧化氮水平呈较高状态，同时该指标水平会依患者的病情严重程度依次提升，两者之间存在正相关关系。同时，支气管哮喘患者经糖皮质激素持续治疗后，患者的呼出气一氧化氮、肺功能指标（第1 秒用力呼气容积、最大呼气峰流速）水平均得以明显改善，得出治疗前患者的呼出气一氧化氮水平和肺功能指标水平呈负相关关系，呼出气一氧化氮水平对支气管哮喘患者的治疗有着良好的指导作用。在王晶晶等[16]人对68 例哮喘患儿的研究中，哮喘患儿治疗前、治疗3 个月后的FeNO 值均明显高于健康对照组，治疗3、6、9 个月的FeNO 值均较治疗前显著降低，治疗3、6、9 个月的肺功能指标（FEV1%、PEF、FVC）较治疗前迅速升高，随访9 个月时，完全控制、部分控制及未控制患儿的FeNO 水平依次升高。

据上述可得，支气管哮喘患者病情诊断时，呼出气一氧化氮检测尤为关键，其对患者病情严重程度评价及指导抗炎治疗有着很大的指导作用，具有极佳的临床应用价值。但是，尽管FeNO在哮喘诊断及评价气道炎症有极佳的优势，也有一定的局限性。有研究表明[17]，临床上FeNO 测定受年龄、体重、性别等多种因素影响，再者在患者吸烟、患有嗜酸性粒细胞型支气管炎、呼吸道感染、过敏性鼻炎及使用抗炎药时FeNO 测值均会受影响。故在用FeNO 测定诊断哮喘时需考虑到多种因素的影响，综合评估。因此，有人指出[18]，对于已经确诊的哮喘患者而言，FeNO 测定可以作为治疗的依据，并对患者的治疗效果进行评价，所以FeNO测定在哮喘诊断和治疗中具有指导意义,但是，对于未确诊的哮喘患者而言，FeNO 测定只能作为辅助诊断，不能作为独立诊断的依据。有研究已证实[19]，哮喘炎症反应中的主要效应细胞是嗜酸性粒细胞，而FeNO 值的高低主要与嗜酸性粒细胞相关，与其他细胞的相关性有待进一步研究，有报道指出[20]，哮喘是一种复杂的异质性疾病，而近年来关于哮喘表型的研究也越来越多，大多均认为支气管哮喘有着多种炎症表型，根据诱导痰可分为嗜酸性粒细胞型哮喘、中性粒细胞型哮喘、混合细胞型哮喘及寡细胞型哮喘，哮喘患者的高FeNO水平主要与气道的嗜酸性气道炎症有关。饶会林等[21]人也指出，FeNO 与嗜酸粒细胞性气道炎症具有良好的相关性，在嗜酸性粒细胞型哮喘中FeNO 水平明显高于正常人,而其他细胞表型哮喘升高不明显或低于正常值。

5 小结

综上所述，FeNO 用于评价支气管哮喘的气道炎症已获得肯定，在反应哮喘的气道炎症、病情的严重程度及指导哮喘抗炎治疗中具有极佳的优势，已经成为哮喘诊断和治疗的一个非常有意义及前途的工具，但目前研究显示FeNO 主要与气道炎症中的嗜酸性粒细胞相关，与哮喘患者气道炎症中其他炎性细胞的相关性有待进一步研究，同时，FENO 水平受到年龄、身高、疾病等众多因素影响，临床上若将呼出气一氧化氮测定、肺功能、痰细胞检测及临床症状等综合运用，相信会更加提升哮喘诊断的准确性及临床控制水平。