运动如何重塑大脑

编译 凌寒

日本札幌北海道大学前岛博史生理学实验室里的老鼠，每周5天，每天1小时，要在跑步机上跑步。研究人员让这些动物日常例行锻炼的目的并非测量它们的肌肉质量或耐力，而是想要知道运动锻炼如何影响它们的大脑。

研究人员很早就意识到锻炼能够提高某些认知技能。事实上，前岛和他的同事们已经发现，有规律的体育活动可以提高老鼠区分新事物和它们以前见过的事物的能力。在过去的20年中，研究人员已经开始对这些好处追根溯源，他们的研究指出这些好处得益于海马体体积的增加，新神经元的发育以及血管向大脑的渗透。现在，前岛和其他研究人员开始将目光集中在表观遗传机制上，这些机制驱动由身体活动带来的神经系统上的改变。

2018年10月，前岛的研究团队报告说，跑步锻炼的啮齿动物其大脑海马区组蛋白乙酰化程度高于正常水平。海马区被认为是大脑中负责学习和记忆的区域。表观遗传标记导致脑源性神经营养因子（BDNF）基因Bdnf的高表达。人们认为BDNF可通过支持新生神经细胞的生长和成熟来促进大脑健康，高水平的BDNF与小鼠和人类认知能力的提高有关。

随着动物和人体研究中涌现出大量有关锻炼有益的数据，临床医生已经开始为帕金森和阿尔茨海默等神经退行性疾病患者以及癫痫和焦虑症等其他脑部疾病患者开出锻炼处方。多项针对神经退行性疾病、抑郁症甚至衰老的运动干预临床试验正在进行中。有价值的科研结果可以支持运动作为神经疗法的应用。

“没有人会相信运动能成为一种灵丹妙药。但这并不意味着我们不应该这么做。”匹兹堡大学的认知心理学家柯克·埃里克森（Kirk Erickson）说道。

身-脑连接

20世纪90年代末，当时还在做博士后的亨利艾塔·范普拉格（Henriette van Praag）和位于加利福尼亚州拉荷亚的索尔克生物研究所罗斯提·盖奇（Rusty Gage）实验室的其他成员，被当时最新的研究发现迷住了。研究显示，相比生活在具有较少刺激性附件的笼子里的小鼠，笼子里有玩具和跑步滚轮的小鼠其海马体中会发育出更多的新神经元。海马区是一个对学习和记忆至关重要的大脑区域。

运动的影响

体育活动可以增加小鼠和人类大脑海马区的体积，提高学习和记忆能力。小鼠研究已经将这些效应与新生神经元的生长和成熟联系起来。现在，研究人员正开始着手解开将运动与这些认知益处相关联的分子机制。

1 脑源性神经营养因子

运动影响神经营养因子——一类能够促进神经元增殖并支持其功能的蛋白——的水平。体育活动增强了Bdnf基因启动子区DNA的去甲基化作用，提高了神经发生促进信号因子的表达。此外，组蛋白乙酰化似乎可以解开染色质，促进Bdnf转录

2 血液信号

运动可以诱导肌肉和脂肪细胞分泌分子，影响大脑中生长因子的水平，通过加速新神经元的生长以及增加大脑区域的体积来影响海马体的形状和功能

3 精子

在进行运动锻炼的雄性小鼠的精子中，与学习和记忆相关的某些microRNAs的丰度增加。与久坐不动的小鼠相比，这些小鼠的后代在认知方面略胜一筹

范普拉格想要确定到底丰富环境中的哪种元素对大脑的影响最大。她让一些小鼠在水迷宫中学习游泳，而另一些小鼠则在开阔水域游泳，或在跑步滚轮上奔跑，或者与其他几只小鼠进行互动。12天后，进行跑步活动的那组小鼠，其新神经元的发育最为迅速：它们的新神经元数量是水迷宫或开阔水域中小鼠的两倍。

数月后发表的一项随访研究中，范普拉格和她的同事们展示了在跑步滚轮上跑步引发的神经发生，与小鼠记住水箱中隐藏平台位置的能力有关。与不跑步的小鼠相比，跑步的小鼠大脑的突触连接发生了更大程度的重组，这表明运动能够影响大脑的可塑性。“关于运动和神经发生的一系列研究都是从那时开始的。”范普拉格说道。她在看到研究结果后开始定期慢跑。

在过去的20年里，研究人员已经发现了许多有关运动影响认知的分子机制。

那么问题来了：这些因子是如何改变大脑中基因的表达水平的呢? 2009年，布里斯托大学的神经系统科学家汉斯·鲁尔（Hans Reul）及其同事发表了一项研究，这是首批广泛研究运动所导致的表观遗传学变化的研究之一。研究小组让大鼠接受压力挑战，把它们放进新的笼子环境中，或者迫使它们在一大烧杯水里游泳。在这些充满压力的经历后，定期在滚轮上跑步的动物齿状回区细胞的基因组中组蛋白乙酰化水平更高。齿状回区是海马体中负责神经发生的部分。当再次暴露在压力环境中时，活跃的动物表现出的压力比久坐不动的动物要小。经过运动锻炼的大鼠在探索新的笼子或在水中挣扎时所花时间更少，在水中它们不再挣扎而是把头浮在水面上。研究结果表明，跑步和压力联合诱导的乙酰化作用有助于动物更好地应对后续的压力。

加州大学洛杉矶分校的神经系统科学家费尔南多·麦斯-皮尼拉（Fernando Gomez-Pinilla）表示，运动诱导的表观遗传学变化“在调节突触和认知可塑性方面能力显著”，他主导了几项类似的研究。

自鲁尔的研究以后，至少有另外20多项研究报告了乙酰化和其他表观遗传学变化，这些变化将运动与啮齿类动物的大脑联系起来。纽约大学医学院的分子神经生物学家摩西·赵（Moses Chao）及其同事最近发现，经常在滚轮上跑步的小鼠体内有着更高水平的BDNF和一种酮，这种酮是肝脏脂肪代谢产生的副产品。将这种酮注射入没有跑步的小鼠大脑中，有助于抑制组蛋白去乙酰化酶，并增加海马体中Bdnf基因的表达。这一发现展示了分子是如何随着血液流动，穿过血脑屏障，激活或抑制大脑中的表观遗传标志物的。

一些研究人员探索了运动与认知能力之间的表观遗传联系，而另一些研究人员则继续揭示从前未知的联系。例如，2016年，现供职于佛罗里达大西洋大学大脑研究所的范普拉格及其同事发现，一种由肌肉细胞在体育运动中分泌的名为组织蛋白酶B 的蛋白质，是刺激小鼠神经发生所必需的。在成年海马神经祖细胞的组织培养中，组织蛋白酶B促进了Bdnf的表达，提高了其蛋白水平，并增强了一种名为双皮质素（DCX）的基因的表达，该基因编码了神经迁移所需的一种蛋白质。组织蛋白酶B敲除型小鼠运动后神经发生无明显变化。

范普拉格的研究小组还发现，在跑步机上运动过后的非人灵长类动物以及人类，其血清组织蛋白酶B水平升高。在为期4个月每周3天每天45分钟或更长时间的跑步机运动锻炼后，参与者从记忆中画出的图像要比研究开始也就是他们还未开始运动时更为准确。

范普拉格说，一小部分研究团队现在已经开始煞费苦心地寻找运动过程中释放的其他可以增强Bdnf和其他大脑促进基因活性的分子，而且身体里发生的事情会影响到大脑这一事实正变得越来越清晰。“我们没有充分考虑那种(联系)，而这却是我们本应要做的。”

治疗运动

自20世纪80年代以来，针对人类的研究已经指出运动与认知能力提高之间存在关联。了解这种联系对于神经系统疾病患者尤为重要。南加州大学神经系统科学家吉赛尔·佩金格（Giselle Petzinger）对帕金森患者进行治疗已有数十年，他观察发现，那些经常运动的患者平衡能力和步态都有所改善。她说，这样的观察结果暗示，在疾病症状显现后，大脑仍会保持一定程度的可塑性，大脑可以通过形成神经连接以支持运动技能的提高。

几年前，佩金格和她的同事开始对患有帕金森病的小鼠模型进行研究。研究小组发现，活跃的小鼠的基底神经节上分布着更多的多巴胺受体，而基底神经节是一组对运动、学习和情绪都很重要的神经元结构。多巴胺受体的水平与大脑可塑性相关，多巴胺受体缺失是帕金森病的特征性信号之一。研究小组使用多巴胺拮抗剂作为放射性示踪剂，他们发现连续8周每周在跑步机上行走3次的患者，其基底神经节上的多巴胺受体数量增加。

研究表明，运动可以诱导肌肉、脂肪和肝脏组织释放蛋白质和其他分子，从而影响BDNF以及其他可刺激神经发生、加速新神经元成熟、促进脑血管形成，甚至增加人类海马体体积的介质的水平。

佩金格对小鼠的研究还揭示了运动有益于帕金森病患者的其他可能的机制，包括树突棘——从神经细胞分支出来用于接收附近其他神经元电输入的微小突起——的维持，以及这些棘状突起沿线分布着的突触。佩金格表示，这些效应似乎改变了小鼠大脑中的突触连接，同时也改变了小鼠的疾病进展。佩金格刚刚圆满完成了一项用运动来治疗帕金森病认知障碍的试验。

运动处方也可能使阿尔茨海默病患者或有患病风险的个体获益。几项研究表明，体育活动可以对抗携带有APOE-ε4等位基因的个体增高的患病率——APOE-ε4等位基因是最常见的与晚期疾病发作相关的基因变异。更近期的研究表明，运动可以对抗与疾病相关的大脑退化。

2018年，范普拉格和来自哈佛医学院、麻省理工学院、麻省总医院、达纳-法伯癌症研究所以及索尔克研究所的研究人员一起，发表了一项小鼠研究成果。该研究发现无论是神经保护剂还是过度生产WNT3(一种与神经发生相关的蛋白质)的基因疗法，都无法逆转痴呆症的症状。然而，当小鼠被允许进行运动时，它们的认知能力提高了。当研究小组将神经保护剂和在不运动的小鼠大脑中过度表达Bdnf基因这一治疗方法相结合时，这些小鼠认知能力的提高与那些被允许在跑步滚轮上运动的小鼠相当。范普拉格表示，这项研究可能为治疗那些由于身体虚弱而无法运动的神经退行性疾病患者提供康庄大道。

这一结果也为目前正在进行的58项关于运动、认知和阿尔茨海默病的临床试验提供了支持。目前有包括佩金格的试验在内的近100项正在进行的试验，以研究运动在缓解帕金森病症状中的作用，还有超过数百项试验将运动视为一种对抗抑郁症的干预手段。一些研究人员甚至在检测运动对衰老的影响。

“积极的生活方式并不能把70岁的大脑变成30岁的大脑，”佩金格说道，“研究运动对神经系统的影响可以帮助研究人员寻找到最佳和最有效的策略，随着年龄的增长以保持我们的大脑健康。但研究运动对神经系统的影响，可以帮助研究人员找出最佳和最有效的策略——无论是单独作用，还是与药物协同作用——以便在我们衰老时保持大脑健康。”

链 接

前人栽树，后人乘凉

早在20世纪90年代，就有研究开始显示孕妇的体育活动与她们孕育中的婴儿的大脑之间存在间接联系。例如，1996年的一项研究显示，5岁时，母亲在怀孕期间经常进行运动的孩子在普通智力和口语技能测试中的表现优于那些母亲不怎么运动的孩子。支持这种联系的研究还在不断涌现。例如，2016年的一项研究显示，母亲经常进行体育运动的男孩在数学和语言测试中比那些母亲经常久坐不动的男孩得分更高。

长期以来，科学家们一直认为，运动对后代产生的影响其本质是表观遗传的，而最近的一项研究也开始支持这一假说。2015年有一个研究小组报告称，三个月的体育锻炼改变了年轻男性精子的DNA甲基化模式。这种微调发生在与精神分裂症、帕金森病和其他脑部疾病相关的基因上。

为了更进一步研究运动对基因表达水平变化的影响，澳大利亚维多利亚的弗洛里神经科学和心理健康研究所的安东尼·汉纳（Anthony Hannan）和同事们对在滚轮上跑步或进行其他体育活动的小鼠的精子进行了研究。该研究小组发现，运动能够刺激雄性小鼠生殖细胞中几种小RNA的表达水平发生变化。众所周知，包装在配子中的小RNA能够影响子代的新陈代谢，也有可能影响其学习和记忆能力。精子中含有这些变化的父本小鼠所繁殖出的雄性小鼠其焦虑水平降低，这使得作者得出结论，亲本进行运动能够对后代的情绪健康产生跨代影响。

2018年早些时候，德国哥廷根神经退行性疾病中心的实验神经病理学家安德烈·费舍尔（André Fischer）和他的同事们发表的一项最有说服力的研究结果表明，丰富环境带给大脑的益处可以通过表观遗传从父母传递给后代。该研究小组将成年雄性小鼠放在有跑步滚轮和其他玩具的笼子里，而它们的一组表亲则住在没有跑步滚轮和玩具的笼子里。生活在丰富环境中的小鼠的突触连接增加了，同时研究小组还发现，活跃小鼠的后代——不论雄性还是雌性——大脑连接也增加了。与饲养在传统鼠笼中的小鼠后代相比，活跃小鼠的后代学习速度稍快，记忆力也稍好，但该差异在统计学上并不显著。通过对亲本小鼠精子的分析，费舍尔和他的同事们发现了两种microRNA——miR212和miR132，它们均与神经元的发育有关——这一点似乎影响了活跃小鼠后代的认知能力。

目前还不清楚这些发现是否适用于人类，但费舍尔和他的同事在他们的研究中写道，这些结果可能对生殖医学至关重要。“成年期的训练不仅能给接受这种训练的个体带来认知方面的益处，也能使其后代受益。这种想法太吸引人了。”

资料来源The Scientist