质子泵抑制剂在应激性溃疡防治中的应用

宋海生 李 坚

应激性溃疡（stress ulcer,SU）又称急性应激性黏膜病变，是指当机体在受到各类严重创伤、危急重症及严重心理障碍等应激状态下发生的以急性胃黏膜糜烂、溃疡和渗血为特征的严重并发症[1]。多数在原发病起病后3～5 d 内发生，少数可发生在2 周左右。大部分是由于严重创伤、严重感染、手术、休克、多系统功能不全综合征或应用损伤胃黏膜药物、多器官衰竭、心脑血管意外、急性呼吸窘迫综合征、严重心理应激等引起[2]。发生SU 后，往往会合并上消化道出血，甚至会出现胃十二指肠穿孔，将严重影响患者原发病治疗，增加其病死率及住院时间[3]。有研究表明，危重病患者并SU 的概率达6%～100%[4]，死亡率高达35%～52%[5]。

SU 发生是多因素共同作用结果。在应激状态下胃酸受刺激大量分泌，可使胃液pH 值降低、胃黏膜通透性增加，进而导致SU 发生[6]。有研究表明，应激反应可导致消化道发生急性糜烂，严重时可诱发 消化道出血，从而加重患者病情，甚至导致患者死亡[7]。

临床常用质子泵抑制剂（proton pump inhibitors,PPIs）、H2受体拮抗剂（H2receptor antagonist,H2RA）、胃黏膜保护剂、抗酸药物等预防应SU 发生[8]。早期应用这些药物可有效预防或明显降低SU 发生，使患者的生命质量得到保证、致残致死率降低，改善预后[9]。薛翔等[10]的研究也表明，对于急性生理与慢性健康评分（APACHEⅡ）评分较高患者，预防性治疗可以有效降低其SU 发生率以及病死率。

1 PPIs 是预防SU 的首选药物

PPIs 是预防SU 的首选药物[8]。PPIs 是一类作用于H+-K+-ATP 酶的强效抑酸药物，是目前抑制胃酸分泌作用最强的一类药物。PPIs 是前体药物，本身没有生物活性或活性很低，呈弱碱性、脂溶性，经肠道吸收入血后，分解为次磺酸酰胺类化合物，后 者是其活性形式，可以与质子泵α-亚单位上的半胱氨酸残基中的巯基共价结合形成二硫键，使H+-K+-ATP 酶失活，进而发挥抑酸作用[11]。该类药物抑制胃酸的作用强而持久，同时可以减少胃蛋白酶分泌，由于其作用的是胃酸分泌的最后一个环节，使得PPIs 能够阻断如胃泌素、组胺及刺激迷走神经等各种因素引起的胃酸分泌，达到稳定抑酸效果，因此无论是否存在其他刺激胃酸分泌因素，PPIs 均可有效抑制胃酸分泌。目前临床常用的PPIs 包括奥美拉唑、艾司奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑等。

此外，有研究发现，PPIs 还具有抗凋亡、抗炎症反应及清除活性氧自由基（reactive oxygen species,ROS）作用[12]。PPIs 减轻胃黏膜氧化损伤的作用，是由于其可上调人血红素氧化酶-1（heme oxygenase-1,HO-1）表达和活性，其在黏膜损伤修复中具有重要意义，这也可能是PPIs 预防SU 发生的机制之一。

2 PPIs 预防及治疗SU 的有效率高于H2RA

有研究显示，当胃液pH＜3.5 时，是出血的危险信号，胃内pH＞6 时，上消化道出血发生率明显降低，抑制胃酸分泌可以有效预防上消化道出血，而抑酸强度及持续时间是预防消化性溃疡所致的上消化道出血的关键[13]。预防SU 发生可以通过提高胃液pH 方式来实现。当患者胃液pH＜2 时，预防用药作用不明显，胃液pH＜4 时，是预防用药的良好指标。PPIs 是目前抑制胃酸分泌最强的药物，它作用于胃壁细胞泌酸的最终环节，可以持续稳定地升高胃内pH 值，降低SU 相关出血发生风险。吴莹和王从品[14]观察泮托拉唑与法莫替丁预防外科手术患者术后SU 的疗效，结果表明，PPIs 泮托拉唑可以迅速降低患者术后胃液中H+浓度，升高胃液pH 值，作用优于H2RA 法莫替丁，可以显著降低上消化道出血发生率，且安全性较高。

何忠芳等[15]的系统评价结果显示，PPIs 泮托拉唑在预防脑出血并发的SU 时，其SU 发生率、死亡率均低于H2RA 组；在治疗脑出血伴应激性溃疡出血时，治疗有效率高于H2RA 组。可能由于H2RA对受体的耐受性使得H2RA 的抑酸作用有限，不能达到理想的胃内pH 值，从而影响了H2RA 的长期疗效。

3 PPIs预防SU与呼吸机相关性肺炎发生的相关性

应激状态下，患者使用PPIs，可能会增加感染发生风险，尤其是增加呼吸机相关性肺炎（ventilator-associated pneumonia,VAP）发生率[16]。

3.1 PPIs 能升高胃液pH 值，导致胃内细菌定植和肠道菌群过度生长

正常胃腔pH 值一般为1～2，胃腔内基本保持无菌，有研究认为，当胃内pH=4 时，微生物在胃内可大量繁殖[17]。PPIs 能升高胃液pH 值，使胃内pH水平维持在6～7，pH 值的升高可降低胃酸的非特异性杀菌作用，由于失去胃酸屏障保护功能，胃内细菌定植和肠道菌群大量繁殖。吴俊丽等[18]研究了99 例重症监护病房住院的机械通气患者，使用抑酸药物患者VAP 发生率为30.2%，未使用抑酸药物患者VAP 发生率为23.9%，预防SU 的制酸药物的使用增加了VAP 发生率。

3.2 存在“胃-肺感染途径”

当胃液pH 值升高，胃腔内酸性环境遭到破坏时，过度生长的胃内定植菌和肠道菌可通过胃液反流进入肺内而引发感染，同时还可逆向定植于口咽部、气管，再经气道进入肺内引发感染，即“胃-肺感染途径”。Ecom 等[19]所作的Meat 分析证实了这一观点。Kappstein 等[20]的研究表明降低胃腔内病原菌定植可降低医院内肺炎发病率，也间接证明了这一观点。

此外，PPIs 还可能影响白细胞功能[21]，以及H+-K+-ATP 酶在喉部和肺内等呼吸道腺体中表达，呼吸道局部的非特异性免疫力降低正是由于PPIs 对这些腺体的抑制[22]。这些均可能是应用PPIs 引起VAP发生的原因。

有研究认为，胃黏膜保护剂硫糖铝等不改变胃液pH 值，可减少胃内定植菌群和VAP 发生[23]。硫糖铝治疗和预防SU 发生的作用机制在于其能与胃蛋白酶结合，并能抑制蛋白质分解，同时可与胃黏膜的蛋白质络合形成保护膜，进而阻止胆汁酸、胃蛋白酶和胃酸侵蚀、渗透[24]。由于硫糖铝无抑制胃酸分泌与抗酸作用，可使胃液维持在低pH 值水平，从而抑制细菌生长，同时覆盖胃黏膜，促进前列腺素和表皮生长因子分泌，这些因素共同作用增加了胃黏膜的屏障功能，防止细菌向咽喉和肺部运动，降低机械通气患者VAP 发生率[25]。张新莉等[26]的研究结果显示，硫糖铝与PPIs 比较，对于具有轻中度SU 发生风险患者，硫糖铝能够有效预防急性上消化道出血发生同时明显降低VAP 发生风险。

4 PPIs 预防SU 时的使用

根据《应激性溃疡防治专家建议》[8]，SU 预防药物的使用应严格把握用药和停药指征：用药应限于具有高危因素的危重患者，对于没有消化道出血高风险或非重症患者，应根据患者情况综合评估患者出现SU 风险，必要时进行SU 的预防性治疗。如果患者病情稳定，可以进食或能够耐受肠内营养，病情开始好转或达到转入普通病房标准后，应及时将静脉用药改为口服用药，并逐渐停药，以减少药物不良反应发生[27]。合理地使用PPIs，可有效减少VAP 发生率。目前尚未见PPIs 用于儿童SU 的报道。

《应激性溃疡防治专家建议》[8]推荐在原发病发生后以标准剂量PPIs 静脉滴注，12 h 1 次，至少连续3 d。齐路等[28]分别研究了奥美拉唑低剂量组（20 mg）、中剂量组（40 mg）和高剂量组（60 mg）与VAP 发生的相关性，结果表明奥美拉唑中剂量组（40 mg）的VAP 发生率（10%）与低剂量组（10%）相同；但低于高剂量组（20%），建议使用奥美拉唑中剂量组（40 mg），即能较好地预防VAP 发生，同时又能降低SU 发生率。王波和鲁茜[29]研究泮托拉唑给药剂量和频次均相同（80 mg/次，2 次/d）情况下，不同使用疗程（3 d、7 d、14 d）时VAP 发生率，结果显示机械通气患者早期应用泮托拉唑80 mg/次，2 次/d，治疗3 d，可有效控制SU 及VAP 发生率。

PPIs 用于预防SU 时，应严格按照药品说明书选择具有SU 适应证的药物，避免无指征预防用药，过度医疗。同时建议用药期间常规监测胃液pH，并加强支持疗法，若病情允许，鼓励患者早期进食，以中和胃酸，增加胃肠黏膜屏障功能。此外，医院应加强医务人员的业务培训，使每位医务人员能够掌握SU 的预防指征，促进临床合理用药，尽可能地降低VAP 发生率。